本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種雜環(huán)化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

1、巴洛沙韋(baloxavir?marboxil)是一款創(chuàng)新的cap依賴型核酸內(nèi)切酶抑制劑，用于治療甲型流感和乙型流感的藥物。巴洛沙韋的優(yōu)勢在于服用次數(shù)少，療效持續(xù)時間長；其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

2、

3、目前涉及巴洛沙韋及其中間體的合成方法公開較少，現(xiàn)有技術(shù)中合成巴洛沙韋的中間體涉及一種雜環(huán)化合物，其中專利cn109311911a公開了一種制備片段中間體8-二氟二苯并[b，e]硫雜七環(huán)-11(6h)-醇(即下路線中的化合物6)的方法。

4、

5、該專利涉及2次低溫敏感反應(yīng)(第一步反應(yīng)中需要冷卻至-40℃)，用到lda(二異丙基氨基鋰)或直接制備lda(二異丙基氨基鋰)，操作和物料存貯條件要求高。并且反應(yīng)所需試劑、溶劑等需嚴(yán)格除去水分，條件苛刻。在第二步反應(yīng)中用到試劑苯硫酚，該品惡臭，吸入有極高毒性，已列入管制類化學(xué)品-劇毒化學(xué)品名錄，其購買、使用受到限制，對生產(chǎn)人員及環(huán)境危害極大，對生產(chǎn)廠房建設(shè)提出更高要求，不適合商業(yè)化生產(chǎn)。

6、專利cn?110105327?a和cn?109134428?a公開了一種以化合物7為物料合成6的方法，如下列路線所示：

7、

8、該路線中采用2-溴甲基-3,4_二氟苯乙腈作為原料，一方面氰基制備涉及氰化鉀、氰化鈉等劇毒管制品，另一方面用酰胺制備氰基路線較長，原料價格很高。工業(yè)化生產(chǎn)時，存在原料因管制而不易得，以及價格高的問題。雖然使用了苯硫酚鈉代替苯硫酚，但是該路線仍然不可避免產(chǎn)生苯硫酚。同時苯硫酚鈉也屬于管制類化學(xué)品。

9、文獻(xiàn)organic?process?research&development,23(12),2716-2723；2019，報道了另一種合成路線：

10、

11、該路線中采用2-溴甲基-3,4_二氟苯乙腈(即化合物8)作為原料，該反應(yīng)第二步使用了二苯硫醚雖然相對于前面所述路線中使用的苯硫酚或苯硫酚鈉氣味有所緩減，但操作中還是會有苯硫酚惡臭味出現(xiàn)，依然需要謹(jǐn)慎操作降低毒性損害。第四步反應(yīng)中使用ppa(聚鄰苯二甲酰胺)當(dāng)量大，后處理產(chǎn)生大量廢酸，污染大，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

12、綜上所述，合成巴洛沙韋中間體及其類似物的雜環(huán)化合物的現(xiàn)有技術(shù)存在以下至少一種缺陷：

13、(1)涉及低溫敏感反應(yīng)，操作和物料存貯條件要求高；

14、(2)需嚴(yán)格去除水分，條件苛刻；

15、(3)反應(yīng)中存在劇毒惡臭試劑，購買和使用受管制，且對生產(chǎn)人員及環(huán)境危害極大；

16、(4)原料藥價格昂貴；

17、(5)后處理容易產(chǎn)生大量廢酸，污染大，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

18、因此，我們?nèi)孕枰环N安全、環(huán)保、低成本、操作簡單的巴洛沙韋中間體或其類似物的合成方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為解決上述問題，本發(fā)明提供一種制備巴洛沙韋中間體的方法。

2、第一方面，本發(fā)明提供一種制備式(b)化合物的方法，包括：

3、

4、式(a)化合物在第一反應(yīng)溶劑中，在惰性氣體的保護(hù)下，與格氏試劑發(fā)生格氏反應(yīng)，再與式(f)化合物反應(yīng)，經(jīng)第一后處理，得式(b)化合物，其中r1選自氯、溴和碘；r5選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基和羰酰氯基。

5、所述格氏試劑包括選自異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、甲基溴化鎂、甲基氯化鎂和異丙基氯化鎂-氯化鋰中的至少一種。在一些實施方式中，所述格氏試劑為異丙基氯化鎂或異丙基溴化鎂。

6、所述第一反應(yīng)溶劑包括選自四氫呋喃和甲基四氫呋喃中的至少一種。

7、所述格氏反應(yīng)的溫度為-10℃-10℃。在一些實施例中，所述格氏反應(yīng)的溫度為-5℃-5℃。在一些實施例中，所述格氏反應(yīng)的溫度為0℃。

8、所述與式(f)化合物的反應(yīng)的溫度為-10℃-10℃。在一些實施例中，所述與式(f)化合物的反應(yīng)的溫度為-5℃-5℃。在一些實施例中，所述與式(f)化合物的反應(yīng)的溫度為0℃。

9、所述式(a)化合物與格氏試劑的投料摩爾比可以為1:0.9-1:1.3。在一些實施例中，所述式(a)化合物與格氏試劑的投料摩爾比為1:1-1.2。在一些實施例中，所述式(a)化合物與式(f)化合物的投料摩爾比為1:0.9-1:1.3。在一些實施例中，所述式(a)化合物與式(f)化合物的投料摩爾比為1:1-1.2。

10、所述惰性氣體可以為氮?dú)獾炔粎⑴c反應(yīng)的任意適宜氣體。

11、所述第一后處理包括：加水淬滅，分液，再用第一有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)層，減壓蒸餾合并的有機(jī)層。所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯。

12、第二方面，本發(fā)明提供一種制備式(c)化合物的方法，包括：

13、

14、式(b)化合物在第二反應(yīng)溶劑中，在引發(fā)劑的存在下，與鹵化劑發(fā)生鹵代反應(yīng)，經(jīng)第二后處理，得式(c)化合物，其中r2選自氯、溴或碘。

15、所述第二反應(yīng)溶劑包括選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、正己烷、正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、庚烷、1,2-二氯乙烷和乙酸乙酯中的至少一種。在一些實施方式中，所述第二反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，有利于反應(yīng)進(jìn)行和目標(biāo)產(chǎn)物獲得。

16、所述引發(fā)劑包括選自過氧化苯甲酰、過氧化月桂酰、異丙苯過氧化氫、叔丁基過氧化氫、過氧化苯甲酸叔丁酯、過氧化叔戊酸叔丁基酯、過氧化甲乙酮、過氧化環(huán)己酮、過氧化二碳酸二異丙酯、過氧化二碳酸二環(huán)己酯、偶氮二異丁腈和偶氮二異庚腈中至少一種。在一些實施方式中，所述引發(fā)劑為偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈，或其組合，有利于反應(yīng)控制和進(jìn)行。

17、所述鹵化劑包括選自n-溴代琥珀酰亞胺、二溴海因、溴素、n-氯代琥珀酰亞胺、n-碘代琥珀酰亞胺中至少一種。在一些實施方式中，所述鹵化劑為n-溴代琥珀酰亞胺、n-氯代琥珀酰亞胺、n-碘代琥珀酰亞胺，或其組合。

18、所述鹵代反應(yīng)的溫度為30℃-80℃。在一些實施例中，所述鹵代反應(yīng)的溫度35℃-70℃。在一些實施例中，所述鹵代反應(yīng)的溫度40℃-60℃。在一些實施例中，所述鹵代反應(yīng)的溫度45℃-55℃。

19、所述式(b)化合物與引發(fā)劑的投料摩爾比為1:0.1-1:0.5。在一些實施例中，所述式(b)化合物與引發(fā)劑的投料摩爾比為1:0.2-1:0.4。

20、所述第二后處理包括：用亞硫酸鈉水溶液淬滅，分液，用水洗滌有機(jī)相，減壓濃縮有機(jī)相。

21、所述亞硫酸鈉水溶液的質(zhì)量百分濃度為5％-25％。

22、第三方面，本發(fā)明提供一種制備式(d)化合物的方法，包括：

23、

24、式(c)化合物在第三反應(yīng)溶劑中，在第一堿的存在下與式(k)化合物反應(yīng)，經(jīng)第三后處理，得式(d)化合物，其中r2選自氯、溴和碘，m選自硫和氧；r3選自h、芳基和c1-c6烷基；r4選自氫、鉀和鈉。

25、所述第三反應(yīng)溶劑包括選自丙酮、四氫呋喃、甲苯和水中的至少一種。在一些實施方式中，所述第三反應(yīng)溶劑為丙酮，四氫呋喃，水，或其組合，更有利于反應(yīng)進(jìn)行。

26、所述第一堿包括選自三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯和n,n-二異丙基乙胺中的至少一種。在一些實施方式中，所述第一堿為三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、n,n-二異丙基乙胺或其組合。

27、所述與式(k)化合物的反應(yīng)的溫度為5℃-40℃。在一些實施例中，所述與式(k)化合物的反應(yīng)的溫度為10℃-30℃。在一些實施例中，所述與式(k)化合物的反應(yīng)的溫度為20℃。

28、所述第一堿與式(c)化合物的投料摩爾比不小于1:1。

29、所述式(k)化合物與式(c)化合物的投料摩爾比為0.9:1-1.5:1。

30、所述第三后處理包括：減壓濃縮，加入第三有機(jī)溶劑攪拌，萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮合并后的有機(jī)相。所述第三有機(jī)溶劑包括或為二氯甲烷。

31、第四方面，本發(fā)明提供一種制備式(e)化合物的方法，包括：

32、

33、式(d)化合物在第四反應(yīng)溶劑中，與第二堿反應(yīng)，經(jīng)第四后處理，得式(e)化合物，其中m選自硫、氧；r3選自h、c1-c6烷基、芳基。

34、所述第四反應(yīng)溶劑包括選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、丙酮、正庚烷和環(huán)己烷中的至少一種。在一些實施方式中，所述第四反應(yīng)溶劑為甲醇或乙醇或其組合。

35、所述第二堿包括選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯和n,n-二異丙基乙胺中的至少一種。在一些實施方式中，所述第二堿為碳酸鉀，有利于目標(biāo)產(chǎn)物的獲得。

36、所述與第二堿的反應(yīng)的溫度為10℃-60℃。在一些實施例中，所述與第二堿的反應(yīng)的溫度為20℃-50℃。在一些實施例中，所述與第二堿的反應(yīng)的溫度為30℃-40℃。

37、所述第二堿與式(d)化合物的投料摩爾比不小于0.9:1。

38、所述第四后處理包括：減壓濃縮，加入第四有機(jī)溶劑和水，萃取，合并有機(jī)相，濃縮合并的有機(jī)相，重結(jié)晶。

39、所述第四有機(jī)溶劑包括或為二氯甲烷。

40、所述重結(jié)晶包括采用丙酮重結(jié)晶。

41、在一些實施方式中，一種制備化合物的方法，包括前述的方法中的至少一種。

42、在一些實施方式中，一種制備式(e)化合物的方法，包括：采用前述的方法制備得到式(d)化合物，然后將式(d)化合物在第四反應(yīng)溶劑中，與第二堿反應(yīng)，經(jīng)第四后處理，得式(e)化合物。

43、在一些實施方式中，一種制備式(e)化合物的方法，包括：式(a)化合物在第一反應(yīng)溶劑中，在惰性氣體的保護(hù)下，與格氏試劑發(fā)生格氏反應(yīng)，再與式(f)化合物反應(yīng)，經(jīng)第一后處理，得式(b)化合物；式(b)化合物在第二反應(yīng)溶劑中，在引發(fā)劑的存在下，與鹵化劑發(fā)生鹵代反應(yīng)，經(jīng)第二后處理，得式(c)化合物；式(c)化合物在第三反應(yīng)溶劑中，在第一堿的存在下與式(k)化合物反應(yīng)，經(jīng)第三后處理，得式(d)化合物；然后將式(d)化合物在第四反應(yīng)溶劑中，與第二堿反應(yīng)，經(jīng)第四后處理，得式(e)化合物；各化合物如前所述。

44、第五方面，本發(fā)明提供一種化合物，其結(jié)構(gòu)如式(b)化合物所示：

45、

46、第六方面，本發(fā)明提供一種化合物，其結(jié)構(gòu)如式(c)化合物所示：

47、

48、其中r2選自氯、溴和碘。

49、第七方面，本發(fā)明提供一種化合物，其結(jié)構(gòu)如式(d)化合物所示：

50、

51、其中m選自硫、氧；r3選自h、芳基和c1-c6烷基。

52、有益效果：

53、相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的技術(shù)方案具有以下技術(shù)效果中至少一種：

54、(1)反應(yīng)條件溫和，有利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；

55、(2)原料藥價格低廉且易得；

56、(3)安全、環(huán)保，不容易對生產(chǎn)人員和環(huán)境造成危害，避免了通常文獻(xiàn)工藝中使用的苯硫酚或二苯硫醚等毒性大的物質(zhì)的使用(苯硫酚和二苯硫醚屬管制品，同時味道極大，不利于環(huán)境及健康)；

57、(4)后處理簡單環(huán)保；

58、(5)生產(chǎn)成本低，有利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；

59、(6)所得產(chǎn)物收率高、純度高。

60、術(shù)語說明：

61、g表示克，mg表示毫克，℃表示攝氏度，h表示小時，ml表示毫升，min表示分鐘，mol表示摩爾，mmol表示毫摩爾。

62、在本發(fā)明的描述中，需要理解的是，術(shù)語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術(shù)特征的數(shù)量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發(fā)明的描述中，“多個”的含義是兩個或兩個以上，除非另有明確具體的限定。

63、在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。

64、本發(fā)明中，如“化合物a”和“式a所示的化合物”的表述，表示的是同一個化合物。