本發(fā)明涉及酰化胰高血糖素類似物及其例如在治療肥胖和體重過重、糖尿病及其他代謝性疾病中的醫(yī)療用途。
背景技術(shù)：
：：1、前胰高血糖素原(pre-proglucagon)是158個(gè)氨基酸的前體多肽，其在組織中被差異性加工而形成多種結(jié)構(gòu)上相關(guān)的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素(glu)、胰高血糖素樣肽-1(glp-1)、胰高血糖素樣肽-2(glp-2)和胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin，oxm)。這些分子參與很多種生理功能，包括葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)、胰島素分泌、胃排空和腸生長(zhǎng)以及食物攝取調(diào)節(jié)。2、胰高血糖素是29個(gè)氨基酸的肽，其對(duì)應(yīng)于前胰高血糖素原的53位至81位氨基酸。胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxm)是37個(gè)氨基酸的肽，其包含胰高血糖素的全部29個(gè)氨基酸序列和八肽羧基端延伸(前高血糖素原的82位至89位氨基酸，被稱為“間插肽1(intervening?peptide1)”或ip-1)。glp-1的主要生物學(xué)活性片段作為30個(gè)氨基酸的對(duì)應(yīng)于前胰高血糖素原之98至127位氨基酸的c端酰胺化肽而產(chǎn)生。3、胰高血糖素幫助維持血液中的葡萄糖水平，這通過與肝細(xì)胞上的胰高血糖素受體結(jié)合并經(jīng)由糖原分解而使肝釋放以糖原形式儲(chǔ)存的葡萄糖來實(shí)現(xiàn)。隨著這些儲(chǔ)存的耗盡，胰高血糖素刺激肝通過糖異生作用合成額外的葡萄糖。這些葡萄糖釋放到血流中，從而防止發(fā)生低血糖。4、glp-1通過提高葡萄糖刺激的胰島素分泌來降低升高的血糖水平，并且主要通過降低食物攝取來促進(jìn)體重減輕。5、oxm響應(yīng)于食物攝入而釋放到血液中，并與膳食的卡路里含量成比例。已顯示oxm在人中抑制食欲并抑制食物攝取(cohen等，journal?of?endocrinology?and?metabolism，88，4696-4701，2003；wo?2003/022304)。除了與glp-1類似的那些食欲抑制作用以外，oxm一定還通過其他機(jī)制影響體重，因?yàn)橛梦该谒嵴{(diào)節(jié)素處理的大鼠與對(duì)飼(pair-fed)大鼠相比顯示更少的體重增長(zhǎng)(bloom，endocrinology?2004，145，2687)。用oxm處理肥胖嚙齒類動(dòng)物還改善了它們的葡萄糖耐量(parlevliet等，am?j?physiol?endocrinol?metab，294，e142-7，2008)并抑制了體重增長(zhǎng)(wo?2003/022304)。6、oxm活化胰高血糖素受體和glp-1受體二者，其對(duì)于胰高血糖素受體具有比glp-1受體兩倍更高的效力，但是比天然胰高血糖素和glp-1對(duì)于其各自受體的效力低。人胰高血糖素也能夠活化這兩種受體，但對(duì)胰高血糖素受體比glp-1受體有更強(qiáng)的偏愛。另一方面，glp-1不能活化胰高血糖素受體。胃泌酸調(diào)節(jié)素的作用機(jī)制還不是很清楚。特別是不知道該激素的一些肝外作用是通過glp-1受體和胰高血糖素受體介導(dǎo)，還是通過一種或更多種尚未鑒定出的受體介導(dǎo)。7、已顯示另一些肽結(jié)合并活化胰高血糖素受體和glp-1受體二者(hjort等，journalof?biological?chemistry,269,30121-30124,1994)，而且抑制體重增長(zhǎng)并降低食物攝取(參見，例如wo?2006/134340、wo?2007/100535、wo?2008/10101、wo?2008/152403、wo?2009/155257、wo?2009/155258、wo2010/070252、wo2010/070253、wo2010/070255、wo2010/070251、wo2011/006497、wo2011/160630、wo2011/160633、wo2013/092703、wo2014/041195。8、肥胖是日益增多的全球性健康問題，其與多種疾病有關(guān)，特別是心血管疾病(cardiovascular?disease，cvd)、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停、某些類型的癌癥和骨關(guān)節(jié)炎。結(jié)果，已發(fā)現(xiàn)肥胖降低預(yù)期壽命。根據(jù)世界衛(wèi)生組織所作的2005預(yù)測(cè)，全世界有4億成人(年齡＞15)被劃歸為肥胖。在美國(guó)，目前認(rèn)為肥胖是僅次于吸煙的可預(yù)防性死亡(preventable?death)之第二大原因。9、肥胖的增多促使糖尿病的增多，約90％患2型糖尿病的人可劃歸為肥胖。全世界有2.46億人患有糖尿病，且到2025年預(yù)計(jì)將會(huì)有3.8億人患糖尿病。許多人還有另外的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，包括高/異常ldl和甘油三酯以及低hdl。技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路1、在第一方面，本發(fā)明提供了具有下式的化合物：2、r1-p1-p2-r23、其中，4、r1為h、c1-4烷基、乙?；?、甲?；?、苯甲?；蛉阴；?；5、r2為oh或nh2；6、p1為具有以下序列的肽：7、h-x2-x3-gtftsdyskyldsψaahdfvewllsa8、其中：9、x2選自：aib、ala、d-ala、ser、n-me-ser、ac3c、ac4c和ac5c；10、x3選自gln和his；11、p2不存在或者為1至20個(gè)氨基酸單元的序列，所述氨基酸單元獨(dú)立地選自：ala、leu、ser、thr、tyr、cys、glu、lys、arg、dbu、dpr和orn；12、或其可藥用鹽或溶劑合物；13、ψ為lys、arg、orn或cys的殘基，其中側(cè)鏈與具有式-z2-z1的取代基綴合；14、-z1為在鏈的一端具有極性基團(tuán)并且在遠(yuǎn)離所述極性基團(tuán)的鏈端具有與z2的連接體(connection)-x-的脂肪鏈，15、其中所述極性基團(tuán)包含羧酸或羧酸生物電子等排體(bioisostere)、膦酸或磺酸基團(tuán)；16、且-x-為鍵、-co-、-so-或-so2-；17、-z2-為下式的間隔物(spacer)：18、19、其中：20、每個(gè)y獨(dú)立地為-nh、-nr、-s或-o，其中r是烷基、保護(hù)基或與所述間隔物z2的其他部分形成鍵；21、每個(gè)x獨(dú)立地為鍵、co、so-或so2-；22、前提是當(dāng)y為-s時(shí)，x為鍵；23、每個(gè)v獨(dú)立地為連接y和x的二價(jià)有機(jī)部分；24、并且n為1至10；25、或其可藥用鹽或溶劑合物。26、p1可具有以下序列：27、h-aib-qgtftsdyskyldsψaahdfvewllsa28、例如，h-aib-qgtftsdyskylds-k([15-羧基-十五烷?；鵠-異glu)-aahdfvewllsa。29、本發(fā)明的化合物可以是：30、h-h-aib-qgtftsdyskyldsψaahdfvewllsa-nh231、例如，h-h-aib-qgtftsdyskylds-k([15羧基-十五烷?；鵠-異glu)-aahdfvewllsa-nh2。32、在第二方面，本發(fā)明提供了具有下式的化合物：33、r1-p1-p2-r234、其中，35、r1為h、c1-4烷基、乙?；?、甲酰基、苯甲?；蛉阴；?6、r2為oh或nh2；37、p1為具有以下序列的肽：38、his-x2-x3-gtftsdyskyl-x15-x16-x17-x18-a-x20-dfi-x24-wle-x28-a39、其中：40、x2選自aib、ac3c、ac4c和ac5c；41、x3選自gln和his；42、x15選自asp和glu；43、x16選自glu和ψ；44、x17選自arg和ψ；45、x18選自ala和arg；46、x20選自lys和his；47、x24選自glu和ψ；48、x28選自ser和ψ；49、并且p2不存在或者為1至20個(gè)氨基酸單元的序列，所述氨基酸單元獨(dú)立地選自：ala、leu、ser、thr、tyr、cys、glu、lys、arg、dbu、dpr和orn；50、其中所述化合物含有一個(gè)且僅一個(gè)ψ51、并且其中所述ψ為lys、arg、orn或cys的殘基，其中側(cè)鏈與具有式-z2z1的取代基綴合；52、-z1為在鏈的一端具有極性基團(tuán)并且在遠(yuǎn)離所述極性基團(tuán)的鏈端具有與z2的連接體-x-的脂肪鏈，53、其中所述極性基團(tuán)包含羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸或磺酸基團(tuán)；54、并且-x-為鍵、-co-、-so-或-so2-；55、-z2-為下式的間隔物：56、57、其中：58、每個(gè)y獨(dú)立地為-nh、-nr、-s或-o，其中r是烷基、保護(hù)基或與間隔物z2的其他部分形成鍵；59、每個(gè)x獨(dú)立地為鍵、co、so-或so2-；60、前提是當(dāng)y為-s時(shí)，x為鍵；61、每個(gè)v獨(dú)立地為連接y和x的二價(jià)有機(jī)部分；62、并且n為1至10；63、或其可藥用鹽或溶劑合物。64、在第二方面的一些實(shí)施方案中：65、x2選自aib和ac4c；66、x3為gln；67、x15選自asp和glu；68、xi6為ψ；69、x17為arg；70、x18為ala；71、x20選自lys和his；72、x24為glu；73、x28為ser。74、殘基的可用組合包括以下：75、x2為ac4c且x20為lys；76、x2為aib且x20為his。77、作為替代或補(bǔ)充，期望的是如果x15為e，則x2為aib；或者如果x2是ac4c，則x15為d。78、特別令人感興趣的取代基z2z1包括[17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-peg3-peg3和[17-羧基-十七烷酰基]-異glu-gsgsgg。79、p1可具有選自以下的序列：80、h-aib-qgtftsdyskyldψraakdfiewlesa81、h-aib-qgtftsdyskyldψraakdfiewlesa82、h-aib-qgtftsdyskyleψraakdfiewlesa83、h-ac4c-qgtftsdyskyldψraakdfiewlesa和84、h-aib-qgtftsdyskyleψraahdfiewlesa85、例如，選自：86、h-aib-qgtftsdyskyld-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-peg3-peg3)-raakdfiewlesa87、h-aib-qgtftsdyskyld-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-raakdfiewlesa88、h-aib-qgtftsdyskyle-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-raakdfiewlesa89、h-ac4c-qgtftsdyskyld-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-raakdfiewlesa和90、h-aib-qgtftsdyskyld-k([17-羧基-十七烷?；鵠-glu-peg3-peg3)-91、raahdfiewlesa。92、本發(fā)明的化合物可以選自：93、h-h-aib-qgtftsdyskyldψraakdfiewlesa-nh294、h-h-aib-qgtftsdyskyldψraakdfiewlesa-nh295、h-h-aib-qgtftsdyskyleψraakdfiewlesa-nh296、h-h-ac4c-qgtftsdyskyldψraakdfiewlesa-nh2和97、h-h-aib-qgtftsdyskyleψraahdfiewlesa-nh2。98、例如，選自99、h-h-aib-qgtftsdyskyld-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-peg3-peg3)-raakdfiewlesa-nh2100、h-h-aib-qgtftsdyskyld-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-raakdfiewlesa-nh2101、h-h-aib-qgtftsdyskyle-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-raakdfiewlesa-nh2102、h-h-ac4c-qgtftsdyskyld-k([17-羧基-十七烷酰基]-異glu-gsgsgg)-raakdfiewlesa-nh2和103、h-h-aib-qgtftsdyskyle-k([17-羧基-十七烷酰基]-異glu-peg3-peg3)-raahdfiewlesa-nh2。104、在第二方面的一些替代實(shí)施方案中：105、x2選自aib和ac4c；106、x3選自gln和his；107、x15為asp；108、x16為glu；109、x17選自arg和ψ；110、x18選自ala和arg；111、x20為lys；112、x24選自glu和ψ；113、x28選自ser和ψ。114、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)x28為ψ時(shí)，x2為ac4c。115、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)x3為his時(shí)，x2為ac4c且x17為ψ。116、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)x17為ψ時(shí)，z2z1為[17-羧基-十七烷酰基]-異glu-peg3-peg3或[17-羧基-十七烷?；鵠-異glu。117、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)x24或x28為ψ時(shí)，z2z1為[17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg。118、p1可具有選自以下的序列：119、h-aib-qgtftsdyskyldeψaakdfiewlesa120、h-ac4c-qgtftsdyskyldeψrakdfiewlesa121、h-ac4c-hgtftsdyskyldeψrakdfiewlesa122、h-ac4c-qgtftsdyskyldeψaakdfiewlesa123、h-ac4c-qgtftsdyskyldeψrakdfiewlesa124、h-aib-qgtftsdyskylderaakdfiψwlesa125、h-ac4c-qgtftsdyskylderaakdfiψwlesa126、h-ac4c-qgtftsdyskylderrakdfiψwlesa127、h-ac4c-qgtftsdyskylderaakdfiewleψa和128、h-ac4c-qgtftsdyskylderrakdfiewleψa。129、例如，選自：130、h-aib-qgtftsdyskylde-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu)-aakdfiewlesa131、h-ac4c-qgtftsdyskylde-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-peg3-peg3)-rakdfiewlesa132、h-ac4c-hgtftsdyskylde-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-peg3-peg3)-rakdfiewlesa133、h-ac4c-qgtftsdyskylde-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu)-aakdfiewlesa134、h-ac4c-qgtftsdyskylde-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu)-rakdfiewlesa135、h-aib-qgtftsdyskylderaakdfi-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-wlesa136、h-ac4c-qgtftsdyskylderaakdfi-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-’wlesa137、h-ac4c-qgtftsdyskylderrakdfi-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-wlesa138、h-ac4c-qgtftsdyskylderaakdfiewle-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-a和139、h-h-ac4c-qgtftsdyskylderrakdfiewle-k1([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-a-nh2。140、本發(fā)明的化合物可以選自：141、h-h-aib-qgtftsdyskyldeψaakdfiewlesa-nh2142、h-h-ac4c-qgtftsdyskyldeψrakdfiewlesa-nh2143、h-h-ac4c-hgtftsdyskyldeψrakdfiewlesa-nh2144、h-h-ac4c-qgtftsdyskyldeψaakdfiewlesa-nh2145、h-h-ac4c-qgtftsdyskyldeψrakdfiewlesa-nh2146、h-h-aib-qgtftsdyskylderaakdfiψwlesa-nh2147、h-h-ac4c-qgtftsdyskylderaakdfiψwlesa-nh2148、h-h-ac4c-qgtftsdyskylderrakdfiψwlesa-nh2149、h-h-ac4c-qgtftsdyskylderaakdfiewleψa-nh2和150、h-h-ac4c-qgtftsdyskylderrakdfiewleψa-nh2。151、例如，選自：152、h-h-aib-qgtftsdyskylde-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu)-aakdfiewlesa-nh2153、h-h-ac4c-qgtftsdyskylde-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-peg3-peg3)-rakdfiewlesa-nh2154、h-h-ac4c-hgtftsdyskylde-k([17-羧基-十七烷酰基]-異glu-peg3-peg3)-rakdfiewlesa-nh2155、h-h-ac4c-qgtftsdyskylde-k([17-羧基-十七烷酰基]-異glu)-aakdfiewlesa-nh2156、h-h-ac4c-qgtftsdyskylde-k([17-羧基-十七烷酰基]-異glu)-rakdfiewlesa-nh2157、h-h-aib-qgtftsdyskylderaakdfi-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-wlesa-nh2158、h-h-ac4c-qgtftsdyskylderaakdfi-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-wlesa-nh2159、h-h-ac4c-qgtftsdyskylderrakdfi-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-wlesa-nh2160、h-h-ac4c-qgtftsdyskylderaakdfiewle-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-a-nh2和161、h-h-ac4c-qgtftsdyskylderrakdfiewle-k([17-羧基-十七烷?；鵠-異glu-gsgsgg)-a-nh2。162、為避免疑義，在本發(fā)明的所有方面中，未明確指明允許可變性的那些位置為固定的，因此可僅包含指明的殘基。163、在所有方面中，本發(fā)明的化合物包含殘基ψ，即，選自lys、arg、orn和cys的殘基，其中側(cè)鏈與取代基-z2-z1-綴合，如在下面更詳細(xì)描述的。164、取代基與在遠(yuǎn)離α-碳的側(cè)鏈端的官能團(tuán)綴合。lys、arg，、orn或cys側(cè)鏈參與由該官能團(tuán)介導(dǎo)的相互作用(例如，分子內(nèi)和分子間相互作用)的一般能力，因此可通過取代基的存在而降低或完全消除。因此，化合物的總體性能可對(duì)作為殘基ψ存在的實(shí)際氨基酸中的變化相對(duì)不敏感。因此，可以相信，殘基lys、arg、orn和cys中任一個(gè)可在允許ψ的任何位置處存在。然而，在某些實(shí)施方案中，可能有利的是，ψ的氨基酸組分為lys。165、在一些實(shí)施方案中，-z1為下式的酰基：166、a-b-alk-(co)-167、或者為下式的磺?；?68、a-b-alk-(so2)-；169、a為-cooh或羧酸生物電子等排體；170、b為鍵、c6亞芳基或c6亞芳基-o-；171、alk為長(zhǎng)度為6至18個(gè)碳原子的飽和或不飽和脂肪鏈，任選地被選自氟、c1-4烷基、三氟甲基、羥甲基、氨基、羥基、c1-4烷氧基、氧代(oxo)和羧基中的一個(gè)或更多個(gè)取代基取代；172、-z2-為-sa-、-sa-sb-或-sb-sa-；173、-sa-為單氨基酸殘基，其選自γ-glu、α-glu、α-asp、β-asp、ala、β-ala(3-氨基丙酸)和gaba(4-氨基丁酸)；174、-sb-為以下通式的接頭(linker)：175、176、其中n為1至10且每個(gè)pu獨(dú)立地選自pui和puiii；177、每個(gè)pui獨(dú)立地為天然或非天然氨基酸殘基；并且178、每個(gè)puiii獨(dú)立地為以下通式的殘基：179、180、其中m為0至5且p為1、3、4或5。181、在本發(fā)明的任何方面中，r1可選自h和c1-4烷基(例如，甲基)。182、本發(fā)明的化合物是胰高血糖素類似物肽。本文中提及胰高血糖素類似物肽時(shí)應(yīng)根據(jù)上下文需要解釋為提及本發(fā)明化合物或者肽p1或p1-p2。除非上下文另有說明或被排除，否則提及本發(fā)明化合物時(shí)應(yīng)認(rèn)為包括其任何可藥用鹽(例如，乙酸鹽或氯化物鹽)或溶劑合物。183、本發(fā)明提供了包含與載體混合的本文中限定的化合物(包括其可藥用鹽或溶劑合物，如已經(jīng)描述的)的組合物。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物是藥物組合物，且所述載體是可藥用載體。胰高血糖素類似物肽可以是胰高血糖素類似物的可藥用鹽的形式。184、本文中描述的化合物尤其可用于預(yù)防體重增長(zhǎng)或促進(jìn)體重減輕?！邦A(yù)防”意指在與不進(jìn)行治療比較時(shí)抑制或降低體重增長(zhǎng)，但未必意味著體重增長(zhǎng)完全停止。所述肽可引起食物攝取降低和/或能量消耗提高，導(dǎo)致觀察到的對(duì)體重的影響。獨(dú)立于其對(duì)體重的影響，本發(fā)明化合物可對(duì)血糖控制和/或?qū)ρh(huán)膽固醇水平具有有益影響，能夠降低循環(huán)ldl水平和提高h(yuǎn)dl/ldl比值。因此，本發(fā)明化合物可用于直接或間接治療由體重過重導(dǎo)致或以其為特征的任何病癥，例如治療和/或預(yù)防肥胖、病態(tài)肥胖、肥胖相關(guān)炎癥、肥胖相關(guān)膽囊疾病、肥胖誘發(fā)的睡眠呼吸暫停。其還可用于預(yù)防由不適當(dāng)?shù)钠咸烟强刂苹蜓惓?例如，提高的ldl水平或降低的hdl/ldl比值)引起或以其為特征的病癥、糖尿病(尤其是2型糖尿病)、代謝綜合征、高血壓、致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常(atherogenic?dyslipidemia)、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、冠心病、外周動(dòng)脈疾病、卒中或微血管疾病。它們對(duì)于這些病癥的作用可由其對(duì)于體重的作用所致或與其相關(guān)，或者與其無關(guān)。185、本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物，其用于醫(yī)學(xué)治療方法，特別是用于治療上述病癥的方法。186、本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療上述病癥的藥物中的用途。187、本發(fā)明化合物可作為組合治療的一部分與用于治療糖尿病、肥胖、血脂異?；蚋哐獕旱乃巹┮黄鹗┯?。188、在這樣的情況下，兩種活性劑可一起或分開給予，以及作為同一藥物制劑的一部分或作為不同制劑來施用。189、因此，本發(fā)明化合物可與抗糖尿病劑組合使用，所述抗糖尿病劑包括但不限于雙胍類(例如，二甲雙胍)、磺酰脲類、美格列奈類(meglitinide)或格列奈類(例如，那格列奈)、dpp-iv抑制劑、sglt2抑制劑、格列酮類、胰島素或胰島素類似物。胰島素類似物的實(shí)例包括但不限于lantustm、novorapidtm、humalogtm、novomixtm、actraphane?hmtm、levemirtm和apidratm。190、所述化合物可進(jìn)一步與抗肥胖劑組合使用，所述抗肥胖劑包括但不限于：胰高血糖素樣肽受體1激動(dòng)劑、肽yy或其類似物、大麻素受體1拮抗劑、酯酶抑制劑、黑素皮質(zhì)素(melanocortin)受體4激動(dòng)劑或黑素濃集激素(melanin?concentrating?hormone)受體1拮抗劑、芬特明(單獨(dú)或與托吡酯組合)、去甲腎上腺素/多巴胺重?cái)z取抑制劑和阿片樣受體拮抗劑的組合(例如，安非他酮和納曲酮的組合)或血清素能劑(serotonergic?agent)(例如，氯卡色林)。191、所述化合物還可與抗高血壓劑組合使用，所述抗高血壓劑包括但不限于：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素ii受體阻斷劑、利尿劑、β-阻斷劑或鈣通道阻斷劑。192、所述化合物可與抗血脂異常劑組合使用，所述抗血脂異常劑包括但不限于：他汀類、貝特類、煙酸類或膽固醇吸收抑制劑。193、因此，本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物和例如上所述的抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑或抗血脂異常劑的組合物或治療性藥盒(therapeutic?kit)。還提供了這樣的組合物或治療性藥盒，其用于醫(yī)學(xué)治療方法，尤其是用于治療上述病癥。194、本發(fā)明化合物還可通過合成化學(xué)制備。因此，本發(fā)明提供了合成本發(fā)明化合物的方法。195、本發(fā)明也可通過重組和合成方法的組合進(jìn)行。該方法可包括表達(dá)前體肽序列，任選地純化如此產(chǎn)生的化合物，以及添加或修飾一個(gè)或更多個(gè)氨基酸以產(chǎn)生本發(fā)明的化合物或包含氨基酸序列p1或p1-p2的化合物。修飾步驟可包括引入orn殘基(例如，通過前體殘基的修飾)和/或在殘基ψ的位置引入取代基z2z1。196、前體肽可在包含這種核酸的細(xì)胞或無細(xì)胞體系中由編碼前體肽的核酸表達(dá)。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12