本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹵代硫烷類lp-pla2抑制劑、其制備方法、其藥物組合物、以及其在醫(yī)藥上的用途。該用途包括所述lp-pla2抑制劑在治療阿爾茨海默病、青光眼、年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)等神經(jīng)退行性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病、糖尿病性黃斑水腫、或前列腺疾病等中的用途。

背景技術(shù)：

1、脂蛋白相關(guān)磷脂酶a2(lp-pla2)是磷脂酶a2超家族的成員(dennis?ea,cao?j,hsuyh,magrioti?v,kokotos?g.chem?rev.2011,111,6130-6185)。它主要由單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，t淋巴細(xì)胞和主細(xì)胞分泌(stafforini?dm,elstad?mr,mcintyre?tm,zimmerman?ga,prescott?sm.j?biol?chem.1990,265:9682-9687；nakajima?k,murakami?m,yanoshita?r,samejima?y,karasawa?k,setaka?m,nojima?s,kudo?i.j?biol?chem.1997,272,19708-19713)。磷脂酰膽堿sn-2酯是在低密度脂蛋白(ldl)氧化過(guò)程中產(chǎn)生的，lp-pla2負(fù)責(zé)水解氧化修飾的磷脂酰膽堿sn-2酯，然后產(chǎn)生氧化脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿(lysopc)(caslakemj,packard?cj,suckling?ke,holmes?sd,chamberlain?p,macpheech.atherosclerosis.2000,150,413-419；macphee?ch,moores?ke,boyd?hf,dhanak?d,ife?rj,leach?ca,leake?ds,milliner?kj,patterson?ra,suckling?ke,tewdg,hickey?dm.biochem?j.1999,338,479-487)。氧化脂肪酸和lysopc都在活化巨噬細(xì)胞、增加氧化應(yīng)激、影響t淋巴細(xì)胞功能和誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用(quinn?mt,parthasarathys,steinberg?d.proc?natl?acad?sci?u?s?a.1988,85,2805-2809)。據(jù)報(bào)道，lysopc誘導(dǎo)多種細(xì)胞毒性炎性細(xì)胞因子釋放(shi,et?al.atherosclerosis,2007,191,54-62)。此外，lysopc還涉及白細(xì)胞活化，細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)和內(nèi)皮功能障礙的介導(dǎo)(wilensky,etal.current?opinion?in?lipidology,2009,20,415-420)。

2、有文獻(xiàn)報(bào)道，血漿的lp-pla2水平與心血管疾病(fitzpatrick?al,irizarry?mc,cushman?m,jenny?ns,chi?gc,koro?c.atherosclerosis.2014,235,384-391)，糖尿病性黃斑水腫(dme)(staurenghi?g,ye?l,magee?mh,danis?rp,wurzelmann?j,adamson?p,mclaughlin?mm,darapladib?dmesg.ophthalmology.2015,122,990-996)，前列腺癌(bertilsson?h,tessem?mb,flatberg?a,viset?t,gribbestad?i,angelsen?a,halgunsetj.clin?cancer?res.2012,18,3261-3269)相關(guān)。

3、阿爾茨海默病(ad)是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，它會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，情緒波動(dòng)，不可逆轉(zhuǎn)的記憶喪失，方向障礙，語(yǔ)言障礙和失去自我保護(hù)能力(hardy?j,etal.science?2002,297,353-356)。阿爾茨海默病通常隨著時(shí)間的推移開始緩慢并逐漸惡化，這是60％至70％的癡呆病例的原因，并影響65歲以上人口的約6％。ad患者將逐漸退出家庭和社會(huì)，越來(lái)越依賴幫助，最終進(jìn)展至死亡。ad是發(fā)達(dá)國(guó)家中代價(jià)最高的疾病之一，在其他國(guó)家的成本也很高。特別是隨著老齡化成為一個(gè)重要的社會(huì)問(wèn)題，這些成本將急劇增加。毋庸置疑，ad是一種復(fù)雜的涉及多種因素的疾病。盡管ad的病因尚未完全闡明，但很明顯，有幾個(gè)因素參與疾病的發(fā)生和發(fā)展，包括聚集的tau蛋白和aβ肽，氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥(echeverria?v,yarkov?a,aliev?g.prog?neurobiol.2016,144,142-157)。目前的ad藥物研發(fā)主要集中在aβ淀粉樣變性和tau的靶點(diǎn)上(chiang?k,koo?eh.annu?rev?pharmacoltoxicol.2014,54,381-405；awasthi?m,singh?s,pandey?vp,dwivedi?un.j?neurolsci.2016,361,256-271)。然而，盡管臨床前數(shù)據(jù)很強(qiáng)，但后期臨床試驗(yàn)的結(jié)果迄今未能證明臨床療效。這些令人失望的結(jié)果預(yù)示，針對(duì)ad治療可能必須探索其他神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制，例如氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥。

4、血漿中l(wèi)p-pla2水平的升高增加了患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括ad(van?oijen,etal.annals?of?neurology,2006,59,139)，ad患者中發(fā)現(xiàn)了血管性癡呆和混合性癡呆，以及高氧化ldl水平(maher-edwards?g,de’ath?j,barnett?c,lavrov?a,lockhart?a,alzheimer’s&dementia:translational?research&clinical?interventions.2015,1,131-140；kassner,et?al.current?alzheimer?research,2008,5,358-366；dildar,etal.alzheimer?dis?assoc?disord,24,april-june(2010)；sinem,et?al.currentalzheimer?research,2010,7,463-469)。在ad患者中也發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)炎癥和上調(diào)的多種炎性細(xì)胞因子(colangelo,et?al.journal?of?neuroscience?research,2002,70,462-473；wyss-coray,nature?medicine,2006,12,sept.)。

5、基于所有這些發(fā)現(xiàn)，lp-pla2是治療ad的潛在靶點(diǎn)，而lp-pla2抑制劑rilapladib針對(duì)ad患者的臨床結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)(maher-edwards?g,de’ath?j,barnett?c,lavrov?a,lockhart?a,alzheimer’s&dementia:translational?research&clinicalinterventions.2015,1,131-140)。

6、青光眼和年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)屬于視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病。buschini等報(bào)道炎癥包括tnf-α信號(hào)，可能在青光眼和amd的發(fā)病機(jī)制中起重要作用(buschini,etal.progress?in?neurobiology,2011,95,14-25；tezel,progress?in?brain?research,vol.173,issn0079-6123,chapter?28)。另外，shi等人證實(shí)lp-pla2抑制劑可以阻斷炎性細(xì)胞因子的釋放(shi,et?al.atherosclerosis,2007,191,54-62)。lp-pla2的抑制是青光眼和amd的潛在治療方法。

7、已經(jīng)報(bào)道了許多l(xiāng)p-pla2抑制劑，包括β-內(nèi)酰胺(tew?dg,boyd?hf,ashman?s,theobald?c,leach?ca.biochemistry.1998,37,10087-10093)，肟(jeong?ts,kim?mj,yuh,kim?hs,choi?jk,kim?ss,lee?ws.bioorg?med?chem?lett.2005,15,1525-1527；jeonghj,park?yd,park?hy,jeong?iy,jeong?ts,lee?ws.bioorg?med?chem?lett.2006,16,5576-5579),黃尿酸的酰胺(lin?ec,hu?y,amantea?cm,pham?lm,cajica?j,okerberg?e,brown?he,fraser?a,du?l,kohno?y,ishiyama?j,kozarich?jw,shreder?kr.bioorg?medchem?lett.2012,22,868-871；hu?y,lin?ec,pham?lm,cajica?j,amantea?cm,okerberg?e,brown?he,fraser?a,du?l,kohno?y,ishiyama?j,kozarich?jw,shreder?kr.bioorg?medchem?lett.2013,23,1553-1556)，和氨基甲酸酯(nagano?jm,hsu?kl,whitby?lr,niphakismj,speers?ae,brown?sj,spicer?t,fernandez-vega?v,ferguson?j,hodder?p,srinivasan?p,gonzalez?td,rosen?h,bahnson?bj,cravatt?bf.bioorg?med?chemlett.2013,23,839-843)。

8、據(jù)報(bào)道lp-pla2抑制劑darapladib是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化和dme的潛在治療方法(magrioti?v,kokotos?g.expert?opin?ther?pat.2013；23:333-344)。

9、中國(guó)專利申請(qǐng)cn?112574221a公開了下式所示的四環(huán)嘧啶酮類化合物、其制備方法、其組合物和用途，該化合物或其組合物用于治療神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、青光眼、年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)，或者包括動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的用途。

10、

11、中國(guó)專利申請(qǐng)cn?113861220a公開了下式所示的三環(huán)嘧啶酮類化合物、其制備方法、其組合物和用途，該化合物或其組合物可用于治療神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病(ad)、青光眼、年齡相關(guān)的黃斑變性(amd)，或者包括動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的用途。

12、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種新的lp-pla2抑制劑，可用于治療如阿爾茨海默病(ad)、青光眼、年齡相關(guān)的黃斑變性(amd)等神經(jīng)退行性相關(guān)疾病，動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病，糖尿病性黃斑水腫(dme)，或者前列腺疾病等。

2、本發(fā)明提供了一種式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

3、

4、其中，

5、cy環(huán)為5-7元飽和雜環(huán)；可選地，cy環(huán)為二氮雜環(huán)戊烷環(huán)、二氮雜環(huán)己烷環(huán)、或二氮雜環(huán)庚烷環(huán)；

6、m、n各自獨(dú)立地為0、1或2；

7、x為-ch2-、-o-、-s-、或-nr3-；其中，r3選自：-h、烷基、氘代烷基、羥烷基、或環(huán)烷基；

8、w為-h、鹵素、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、或環(huán)烷基；

9、y為鹵素；

10、r1為烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、或鹵素；

11、r2為-h、烷基、氘代烷基、羥烷基、或環(huán)烷基；

12、任選地，當(dāng)m為1或2時(shí)，一個(gè)r1通過(guò)單鍵、-o-、或-ch2-與r2連接，形成5-8元含有1-3個(gè)選自n、o、或s的雜原子的、與cy環(huán)稠合的非芳香族單環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)，或者形成5-8元含有1-3個(gè)選自n、o、或s的雜原子的、與cy環(huán)一起構(gòu)成橋環(huán)的非芳香族單環(huán)；

13、任選地，r2通過(guò)單鍵、-o-、或-ch2-與w相連形成5-7元含有1-3個(gè)選自n、o、或s的雜原子的、與cy環(huán)和cx所代表的嘧啶環(huán)一起稠合的非芳香族單環(huán)；

14、ar為亞芳基或亞雜芳基；所述亞芳基或亞雜芳基任選被0、1或多個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、單烷基或二烷基取代的氨基、硝基、羧基、醛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或雜芳基；

15、ar′為亞芳基或亞雜芳基；所述亞芳基或亞雜芳基任選被0、1或多個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、氰基、氨基、硝基、醛基、羧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或雜芳基；

16、z為o或s；

17、所述“鹵素”、“鹵代烷基”、“鹵代烷氧基”、“鹵代硫烷基”中所具有的鹵原子各自獨(dú)立地選自f、cl、br或i；

18、所述“烷基”、“氘代烷基”、“氘代烷氧基”、“羥烷基”、“鹵代烷基”、“鹵代烷氧基”、“烷氧基”、“單烷基或二烷基取代的氨基”中所具有的烷基各自獨(dú)立地為c1-c10直鏈或支鏈烷基；可選地，為c1-c7直鏈或支鏈烷基；可選地，為c1-c4直鏈或支鏈烷基；可選地，選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基、或2,2,3-三甲基丁基；

19、所述“亞烷基”各自獨(dú)立地為c1-c10的直鏈或支鏈的亞烷基；可選地，為c1-c7直鏈或支鏈亞烷基；可選地，為c1-c5直鏈或支鏈亞烷基；可選地，選自亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基、亞叔丁基、亞仲丁基、亞正戊基，1-甲基亞丁基、2-甲基亞丁基、3-甲基亞丁基、亞異戊基、1-乙基亞丙基、亞新戊基、亞正己基、1-甲基亞戊基、2-甲基亞戊基、3-甲基亞戊基、亞異己基、1,1-二甲基亞丁基、2,2-二甲基亞丁基、3,3-二甲基亞丁基、1,2-二甲基亞丁基、1,3-二甲基亞丁基、2,3-二甲基亞丁基、2-乙基亞丁基、亞正庚基、2-甲基亞己基、3-甲基亞己基、2,2-二甲基亞戊基、3,3-二甲基亞戊基、2,3-二甲基亞戊基、2,4-二甲基亞戊基、3-乙基亞戊基、或2,2,3-三甲基亞丁基；

20、所述“環(huán)烷基”為c3-c10單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基，可選地，為c3-c7單環(huán)環(huán)烷基；可選地，為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、或環(huán)庚基；

21、所述“雜環(huán)基”為環(huán)上含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自n、o、s的雜原子的3-10元非芳香族雜環(huán)基；可選地，所述雜環(huán)基為環(huán)上含有1個(gè)或2個(gè)選自n、o的雜原子的3-10元非芳香族雜環(huán)基；可選地，所述雜環(huán)基為環(huán)上含有1個(gè)或2個(gè)選自n、o的雜原子的3-6元非芳香族雜環(huán)基；可選地，所述雜環(huán)基為環(huán)上含有1個(gè)或2個(gè)選自n、s的雜原子的3-10元非芳香族雜環(huán)基；可選地，所述雜環(huán)基為環(huán)上含有1個(gè)或2個(gè)選自n、s的雜原子的3-6元非芳香族雜環(huán)基；

22、所述“芳基”為6-10元芳基；可選地，為苯基、或萘基；可選地，為苯基、1-萘基、或2-萘基；

23、所述“亞芳基”為6-10元亞芳基；可選地，為亞苯基、或亞萘基；

24、所述“雜芳基”為環(huán)上含有1-3個(gè)選自n、o和s中的雜原子的5-10元雜芳環(huán)基團(tuán)；可選地，為環(huán)上含有1-2個(gè)選自n、o和s中的雜原子的5-10元雜芳環(huán)基團(tuán)；可選地，所述雜芳環(huán)基團(tuán)選自吡啶環(huán)基團(tuán)、吡咯環(huán)基團(tuán)、吡唑環(huán)基團(tuán)、嘧啶環(huán)基團(tuán)、吡嗪環(huán)基團(tuán)、噠嗪環(huán)基團(tuán)、噻吩環(huán)基團(tuán)、或呋喃環(huán)基團(tuán)；可選地，所述雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]吡喃基、吡啶并[2,3-d]噁嗪基、吡唑并[4,3-d]噁唑基、咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁庚英基、苯并噁嗪基、苯并呋喃基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡唑并[2,3-b]吡嗪基、或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基；可選地，為吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡唑-4-基或喹啉-7-基；

25、所述“亞雜芳基”為環(huán)上含有1-3個(gè)選自n、o和s中的雜原子的5-10元亞雜芳環(huán)基團(tuán)；可選地，為環(huán)上含有1-2個(gè)選自n、o和s中的雜原子的5-10元亞雜芳環(huán)基團(tuán)；可選地，所述亞雜芳環(huán)基團(tuán)選自亞吡啶環(huán)基團(tuán)、亞吡咯環(huán)基團(tuán)、亞吡唑環(huán)基團(tuán)、亞嘧啶環(huán)基團(tuán)、亞吡嗪環(huán)基團(tuán)、亞噠嗪環(huán)基團(tuán)、亞噻吩環(huán)基團(tuán)、或亞呋喃環(huán)基團(tuán)。

26、可選地，在本發(fā)明的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，

27、cy環(huán)為5-7元飽和雜環(huán)；可選地，cy環(huán)為二氮雜環(huán)戊烷環(huán)、或二氮雜環(huán)己烷環(huán)；

28、m為0、1或2；可選地，m為1或2；

29、w為-h、鹵素、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、或環(huán)烷基；可選地，w為-h、鹵素、或烷基；可選地，w為-h；

30、可選地，r1各自獨(dú)立地為烷基、或烷氧基；可選地，r1各自獨(dú)立地為-ch3、-ch2ch3、-och3、或-och2ch3；

31、可選地，r2為烷基；可選地，r2為-ch3、或-ch2ch3；

32、任選地，當(dāng)m為1時(shí)，r1通過(guò)單鍵、-o-、或-ch2-與r2連接，形成5-8元含有1-3個(gè)選自n、o、或s的雜原子的、與cy環(huán)稠合的非芳香族的單環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)；可選地，所述非芳香族單環(huán)與cy環(huán)稠合后的結(jié)構(gòu)為：

33、

34、可選地，所述非芳香族螺環(huán)或橋環(huán)與cy環(huán)稠合后的結(jié)構(gòu)為：

35、

36、或者，當(dāng)m為2時(shí)，一個(gè)r1通過(guò)單鍵、-o-、或-ch2-與r2連接，形成5-8元含有1-3個(gè)選自n、o、或s的雜原子的、與cy環(huán)稠合的非芳香族的單環(huán)；可選地，所述非芳香族的單環(huán)與另一個(gè)r1和cy環(huán)形成的結(jié)構(gòu)為：

37、

38、可選地，在本發(fā)明的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，

39、cy環(huán)為5-7元飽和雜環(huán)；可選地，cy環(huán)為二氮雜環(huán)戊烷環(huán)、或二氮雜環(huán)己烷環(huán)；

40、m為0、1或2；可選地，m為1、或2；可選地，m為1；

41、w為-h、鹵素、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、或環(huán)烷基；可選地，w為-h、鹵素、或烷基；可選地，w為-h；

42、可選地，r1各自獨(dú)立地為烷基、或烷氧基；可選地，r1各自獨(dú)立地為-ch3、-ch2ch3、-och3、或-och2ch3；

43、可選地，r2為烷基；可選地，r2為-ch3、或-ch2ch3；

44、任選地，r1通過(guò)單鍵、-o-、或-ch2-與r2連接，形成5-8元含有1-3個(gè)選自n、o、或s的雜原子的、與cy環(huán)一起構(gòu)成非芳香族橋環(huán)的非芳香族單環(huán)；可選地，所述非芳香族橋環(huán)的結(jié)構(gòu)為：

45、

46、可選地，在本發(fā)明的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，

47、cy環(huán)為5-7元飽和雜環(huán)；可選地，cy環(huán)為二氮雜環(huán)戊烷環(huán)、或二氮雜環(huán)己烷環(huán)；

48、m為0、1或2；可選地，m為0、或1；可選地，m為0；

49、w為-h、鹵素、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、或環(huán)烷基；可選地，w為烷基、烷氧基、或羥烷基；可選地，w為-ch3、-ch2ch3、-ch2oh、或-o-ch3；

50、任選地，r2通過(guò)單鍵、-o-、或-ch2-與w連接，形成5-8元含有1-3個(gè)選自n、o、或s的雜原子的、與cy環(huán)和cx所代表的嘧啶環(huán)一起稠合的非芳香族單環(huán)；可選地，所述非芳香族單環(huán)與cy環(huán)和cx所代表的嘧啶環(huán)一起稠合后的結(jié)構(gòu)為：

51、

52、可選地，在本發(fā)明的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，

53、x為-ch2-、-o-、或-s-；

54、n為1或2；

55、ar為亞苯基或亞吡啶基，所述亞苯基或亞吡啶基任選被0、1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自：-f、-cl、-br、-i、-cn、-me、-cf3、-c2h5、-c3h7、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-cd3、-ocd3、-och3、或-ocf3；可選地，ar為亞苯基，所述亞苯基任選被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基為-f、或-cn；

56、y為鹵素；可選地，y為-f、或-cl；

57、ar′為亞芳基或亞雜芳基；所述亞芳基或亞雜芳基為任選被0、1或多個(gè)取代基取代的亞苯基、亞吡啶基、亞嘧啶基、亞噻吩基、亞吡咯基、亞吡唑基、或亞喹啉基，所述取代基各自獨(dú)立地選自：-f、-cl、-br、-cn、c1-c7烷基(可選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基、或2,2,3-三甲基丁基)、-cd3、-ocd3、c1-c6鹵代烷基、-och3、-oc2h7、-oc3h7、c1-c6鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、或c3-c6環(huán)烷基(可選地，為環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、或環(huán)己烷基)；可選地，ar′選自亞苯基、亞吡啶-3-基、或亞吡啶-4-基；

58、z為o。

59、可選地，在本發(fā)明的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，

60、x為-o-；

61、n為1；

62、ar為亞苯基，所述亞苯基任選被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基為-f、或-cn；

63、y為-f；

64、ar′為亞苯基、亞吡啶-3-基、或亞吡啶-4-基；

65、z為o。

66、可選地，在本發(fā)明的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，所述式(i)化合物選自下列化合物：

67、

68、可選地，根據(jù)本發(fā)明的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，

69、所述藥學(xué)上可接受的鹽包括式(i)化合物與酸形成的鹽；可選地，所述酸包括無(wú)機(jī)酸、或有機(jī)酸；可選地，所述無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、或碳酸；可選地，所述有機(jī)酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、枸櫞酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、谷氨酸、或雙羥萘酸。

70、另一方面，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含上述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種以及任選藥學(xué)上可接受的載體。

71、可選地，所述藥物組合物的劑型包括口服制劑、直腸給藥制劑、或胃腸外給藥制劑；

72、可選地，所述口服制劑包括固體制劑、或液體制劑；可選地，所述固體制劑包括片劑、粉劑、粒劑、或膠囊；可選地，所述液體制劑包括水或油懸浮劑、或糖漿；

73、可選地，所述用于胃腸外給藥制劑包括注射用的溶液、或者水或油性懸浮劑。

74、可選地，所述藥物組合物用于預(yù)防或治療lp-pla2介導(dǎo)的疾??；可選地，所述藥物組合物用于預(yù)防或治療神經(jīng)退行性相關(guān)疾病、心血管疾病、糖尿病性黃斑水腫(dme)或前列腺疾??；可選地，所述神經(jīng)退行性相關(guān)疾病包括阿爾茨海默病(ad)、青光眼、或年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)；所述心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化。

75、另一方面，本發(fā)明還提供本發(fā)明所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者本發(fā)明所述的藥物組合物在制備lp-pla2抑制劑中的用途。

76、另一方面，本發(fā)明還提供本發(fā)明所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者本發(fā)明所述藥物組合物在制備治療神經(jīng)退行性相關(guān)疾病、心血管疾病、糖尿病性黃斑水腫(dme)或前列腺疾病的藥物中的用途；

77、可選地，所述神經(jīng)退行性相關(guān)疾病包括阿爾茨海默病(ad)、青光眼、或年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)；所述心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化。

78、另一方面，本發(fā)明還提供一種預(yù)防或治療lp-pla2介導(dǎo)的疾病的方法，包括向需要的主體(例如人或動(dòng)物)給予預(yù)防或治療所述疾病有效量的上述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者上述藥物組合物?？蛇x地，提供一種預(yù)防或治療疾病的方法，包括向需要的主體(例如人或動(dòng)物)給予預(yù)防或治療所述疾病有效量的上述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者上述藥物組合物，所述疾病包括：神經(jīng)退行性相關(guān)疾病、心血管疾病、糖尿病性黃斑水腫(dme)或前列腺疾病；可選地，所述神經(jīng)退行性相關(guān)疾病包括阿爾茨海默病(ad)、青光眼、或年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)；所述心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化。

79、另一方面，本發(fā)明還提供了本發(fā)明所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括以下合成路線：

80、

81、各結(jié)構(gòu)式中，cy環(huán)、m、n、r1、r2、w、x、z、ar、ar’和y的定義如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述；a為鹵素或磺酸酯基。

82、化合物1a和1b發(fā)生芳香親核取代反應(yīng)(例如在k2co3作為堿的條件下)生成1c；化合物1c發(fā)生還原反應(yīng)(例如在nabh4作為還原劑的條件下)生成1d；化合物1d和1e發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)(例如在xantphos-pd-g3作為催化劑，cs2co3作為堿的條件下)生成(i)。

83、本文中，本發(fā)明的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括式(i)化合物的互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物的形式。

84、本發(fā)明提供的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為一種鹵代硫烷類lp-pla2抑制劑，是新的lp-pla2抑制劑，其可用于治療神經(jīng)退行性相關(guān)疾病，如阿爾茨海默病(ad)、青光眼和年齡相關(guān)的黃斑變性(amd)，包括動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病，糖尿病性黃斑水腫(dme)，或者前列腺疾病等。