本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種lp-pla2抑制劑、其制備方法、其藥物組合物、以及其在醫(yī)藥上的用途。特別地，本文涉及三環(huán)嘧啶酮類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物，以及其作為lp-pla2抑制劑治療阿爾茨海默病、青光眼、年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)等神經(jīng)退行性疾病，動脈粥樣硬化等心血管疾病、糖尿病性黃斑水腫、或前列腺疾病等的用途。

背景技術(shù)：

1、脂蛋白相關(guān)磷脂酶a2(lp-pla2)是磷脂酶a2超家族的成員(dennis?ea,cao?j,hsuyh,magrioti?v,kokotos?g.chem?rev.2011,111,6130-6185)。它主要由單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，t淋巴細(xì)胞和主細(xì)胞分泌(stafforini?dm,elstad?mr,mcintyre?tm,zimmerman?ga,prescott?sm.j?biol?chem.1990,265:9682-9687；nakajima?k,murakami?m,yanoshita?r,samejima?y,karasawa?k,setaka?m,nojima?s,kudo?i.j?biol?chem.1997,272,19708-19713)。磷脂酰膽堿sn-2酯是在低密度脂蛋白(ldl)氧化過程中產(chǎn)生的，lp-pla2負(fù)責(zé)水解氧化修飾的磷脂酰膽堿sn-2酯，然后產(chǎn)生氧化脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿(lysopc)(caslakemj,packard?cj,suckling?ke,holmes?sd,chamberlain?p,macpheech.atherosclerosis.2000,150,413-419；macphee?ch,moores?ke,boyd?hf,dhanak?d,ife?rj,leach?ca,leake?ds,milliner?kj,patterson?ra,suckling?ke,tewdg,hickey?dm.biochem?j.1999,338,479-487)。氧化脂肪酸和lysopc都在活化巨噬細(xì)胞、增加氧化應(yīng)激、影響t淋巴細(xì)胞功能和誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用(quinn?mt,parthasarathys,steinberg?d.proc?natl?acad?sci?u?s?a.1988,85,2805-2809)。據(jù)報道，lysopc誘導(dǎo)多種細(xì)胞毒性炎性細(xì)胞因子釋放(shi,et?al.atherosclerosis,2007,191,54-62)。此外，lysopc還涉及白細(xì)胞活化，細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)和內(nèi)皮功能障礙的介導(dǎo)(wilensky,etal.current?opinion?in?lipidology,2009,20,415-420)。

2、有文獻(xiàn)報道，血漿的lp-pla2水平與心血管疾病(fitzpatrick?al,irizarry?mc,cushman?m,jenny?ns,chi?gc,koro?c.atherosclerosis.2014,235,384-391)，糖尿病性黃斑水腫(dme)(staurenghi?g,ye?l,magee?mh,danis?rp,wurzelmann?j,adamson?p,mclaughlin?mm,darapladib?dmesg.ophthalmology.2015,122,990-996)，前列腺癌(bertilsson?h,tessem?mb,flatberg?a,viset?t,gribbestad?i,angelsen?a,halgunsetj.clin?cancer?res.2012,18,3261-3269)相關(guān)。

3、阿爾茨海默病(ad)是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，它會導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，情緒波動，不可逆轉(zhuǎn)的記憶喪失，方向障礙，語言障礙和失去自我保護(hù)能力(hardy?j,etal.science?2002,297,353-356)。阿爾茨海默病通常隨著時間的推移開始緩慢并逐漸惡化，這是60％至70％的癡呆病例的原因，并影響65歲以上人口的約6％。ad患者將逐漸退出家庭和社會，越來越依賴幫助，最終進(jìn)展至死亡。ad是發(fā)達(dá)國家中代價最高的疾病之一，在其他國家的成本也很高。特別是隨著老齡化成為一個重要的社會問題，這些成本將急劇增加。毋庸置疑，ad是一種復(fù)雜的涉及多種因素的疾病。盡管ad的病因尚未完全闡明，但很明顯，有幾個因素參與疾病的發(fā)生和發(fā)展，包括聚集的tau蛋白和aβ肽，氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥(echeverria?v,yarkov?a,aliev?g.prog?neurobiol.2016,144,142-157)。目前的ad藥物研發(fā)主要集中在aβ淀粉樣變性和tau的靶點上(chiang?k,koo?eh.annu?rev?pharmacoltoxicol.2014,54,381-405；awasthi?m,singh?s,pandey?vp,dwivedi?un.j?neurolsci.2016,361,256-271)。然而，盡管臨床前數(shù)據(jù)很強(qiáng)，但后期臨床試驗的結(jié)果迄今未能證明臨床療效。這些令人失望的結(jié)果預(yù)示，針對ad治療可能必須探索其他神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制，例如氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥。

4、血漿中l(wèi)p-pla2水平的升高增加了患癡呆癥的風(fēng)險，包括ad(van?oijen,etal.annals?of?neurology,2006,59,139)，ad患者中發(fā)現(xiàn)了血管性癡呆和混合性癡呆，以及高氧化ldl水平(maher-edwards?g,de’ath?j,barnett?c,lavrov?a,lockhart?a,alzheimer’s&dementia:translational?research&clinical?interventions.2015,1,131-140；kassner,et?al.current?alzheimer?research,2008,5,358-366；dildar,etal.alzheimer?dis?assoc?disord,24,april-june(2010)；sinem,et?al.currentalzheimer?research,2010,7,463-469)。在ad患者中也發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)炎癥和上調(diào)的多種炎性細(xì)胞因子(colangelo,et?al.journal?of?neuroscience?research,2002,70,462-473；wyss-coray,nature?medicine,2006,12,sept.)。

5、基于所有這些發(fā)現(xiàn)，lp-pla2是治療ad的潛在靶點，而lp-pla2抑制劑rilapladib針對ad患者的臨床結(jié)果進(jìn)一步證實了這一點(maher-edwards?g,de’ath?j,barnett?c,lavrov?a,lockhart?a,alzheimer’s&dementia:translational?research&clinicalinterventions.2015,1,131-140)。

6、青光眼和年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)屬于視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病。buschini等報道炎癥包括tnf-α信號，可能在青光眼和amd的發(fā)病機(jī)制中起重要作用(buschini,etal.progress?in?neurobiology,2011,95,14-25；tezel,progress?in?brain?research,vol.173,issn0079-6123,chapter?28)。另外，shi等人證實lp-pla2抑制劑可以阻斷炎性細(xì)胞因子的釋放(shi,et?al.atherosclerosis,2007,191,54-62)。lp-pla2的抑制是青光眼和amd的潛在治療方法。

7、已經(jīng)報道了許多l(xiāng)p-pla2抑制劑，包括β-內(nèi)酰胺(tew?dg,boyd?hf,ashman?s,theobald?c,leach?ca.biochemistry.1998,37,10087-10093)，肟(jeong?ts,kim?mj,yuh,kim?hs,choi?jk,kim?ss,lee?ws.bioorg?med?chem?lett.2005,15,1525-1527；jeonghj,park?yd,park?hy,jeong?iy,jeong?ts,lee?ws.bioorg?med?chem?lett.2006,16,5576-5579),黃尿酸的酰胺(lin?ec,hu?y,amantea?cm,pham?lm,cajica?j,okerberg?e,brown?he,fraser?a,du?l,kohno?y,ishiyama?j,kozarich?jw,shreder?kr.bioorg?medchem?lett.2012,22,868-871；hu?y,lin?ec,pham?lm,cajica?j,amantea?cm,okerberg?e,brown?he,fraser?a,du?l,kohno?y,ishiyama?j,kozarich?jw,shreder?kr.bioorg?medchem?lett.2013,23,1553-1556)，和氨基甲酸酯(nagano?jm,hsu?kl,whitby?lr,niphakismj,speers?ae,brown?sj,spicer?t,fernandez-vega?v,ferguson?j,hodder?p,srinivasan?p,gonzalez?td,rosen?h,bahnson?bj,cravatt?bf.bioorg?med?chemlett.2013,23,839-843)。

8、據(jù)報道lp-pla2抑制劑darapladib是一種抗動脈粥樣硬化和dme的潛在治療方法(magrioti?v,kokotos?g.expert?opin?ther?pat.2013；23:333-344)。

9、中國專利申請cn?113861220a公開了下式三環(huán)嘧啶酮類化合物，可用于治療神經(jīng)退行性相關(guān)疾病和心血管疾病。

10、

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種新的lp-pla2抑制劑，可用于治療神經(jīng)退行性相關(guān)疾病，如阿爾茨海默病(ad)、青光眼、年齡相關(guān)的黃斑變性(amd)，心血管疾病如動脈粥樣硬化等，糖尿病性黃斑水腫(dme)，或者前列腺疾病等。

2、本發(fā)明提供了一種式(i)所示的三環(huán)嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

3、

4、其中，

5、n1、n2各自獨立地為0、1或2；

6、r1、r2各自獨立地為-h、氰基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、或鹵素；

7、cy為3-8元飽和雜環(huán)或非芳香族不飽和雜環(huán)；

8、x1、x2各自獨立地為：亞烷基、-o-、-s-、或-nr′-；其中，r′選自：h、烷基、氘代烷基、或環(huán)烷基；

9、ar為亞芳基或亞雜芳基；所述亞芳基或亞雜芳基任選被0、1或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、單烷基或二烷基取代的氨基、硝基、羧基、醛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或雜芳基；

10、y為-h、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、-oar′、-sar′、-nh-ar′、-nme-ar′、-nhr″、或-r″′-ar′；其中，ar′選自芳基或雜芳基；所述芳基或雜芳基任選被0、1或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自：鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、氰基、氨基、硝基、醛基、羧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或雜芳基；r″為烷基、或環(huán)烷基；r″′為亞烷基；

11、z為o或s；

12、所述“鹵素”、“鹵代烷基”、“鹵代烷氧基”中所具有的鹵原子各自獨立地選自f、cl、br或i；

13、所述“烷基”、“氘代烷基”、“氘代烷氧基”、“羥烷基”、“鹵代烷基”、“鹵代烷氧基”、“烷氧基”、“單烷基或二烷基取代的氨基”中所具有的烷基各自獨立地為c1-c10直鏈或支鏈烷基；可選地，為c1-c7直鏈或支鏈烷基；可選地，為c1-c4直鏈或支鏈烷基；可選地，選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基、或2,2,3-三甲基丁基；

14、所述“亞烷基”各自獨立地為c1-c10的直鏈或支鏈的亞烷基；可選地，為c1-c7直鏈或支鏈亞烷基；可選地，為c1-c5直鏈或支鏈亞烷基；可選地，選自亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基、亞叔丁基、亞仲丁基、亞正戊基，1-甲基亞丁基、2-甲基亞丁基、3-甲基亞丁基、亞異戊基、1-乙基亞丙基、亞新戊基、亞正己基、1-甲基亞戊基、2-甲基亞戊基、3-甲基亞戊基、亞異己基、1,1-二甲基亞丁基、2,2-二甲基亞丁基、3,3-二甲基亞丁基、1,2-二甲基亞丁基、1,3-二甲基亞丁基、2,3-二甲基亞丁基、2-乙基亞丁基、亞正庚基、2-甲基亞己基、3-甲基亞己基、2,2-二甲基亞戊基、3,3-二甲基亞戊基、2,3-二甲基亞戊基、2,4-二甲基亞戊基、3-乙基亞戊基、或2,2,3-三甲基亞丁基；

15、所述“環(huán)烷基”為c3-c10單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基，可選地，為c3-c7單環(huán)環(huán)烷基；可選地，為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、或環(huán)庚基；

16、所述“雜環(huán)基”為環(huán)上含有1個、2個或3個選自n、o、s的雜原子的3-10元非芳香雜環(huán)基；可選地，所述雜環(huán)基為環(huán)上含有1個或2個選自n、o的雜原子的3-10元非芳香雜環(huán)基；可選地，所述雜環(huán)基為環(huán)上含有1個或2個選自n、o的雜原子的3-6元非芳香雜環(huán)基；可選地，所述雜環(huán)基為環(huán)上含有1個或2個選自n、s的雜原子的3-10元非芳香雜環(huán)基；可選地，所述雜環(huán)基為環(huán)上含有1個或2個選自n、s的雜原子的3-6元非芳香雜環(huán)基；

17、所述“cy”為除了環(huán)上共有的n原子以外還含有0-2個選自n、o、s的雜原子的3-8元飽和雜環(huán)或非芳香族不飽和雜環(huán)；可選地，所述cy為除了環(huán)上共有的n原子以外還含有0或1個o原子的3-8元飽和雜環(huán)；可選地，所述cy為氧雜氮雜環(huán)己烷環(huán)、氧雜氮雜環(huán)庚烷環(huán)、氧雜氮雜環(huán)辛烷環(huán)、氮雜環(huán)丙烷環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、氮雜環(huán)戊烷環(huán)、氮雜環(huán)己烷環(huán)、氮雜環(huán)庚烷環(huán)、氮雜環(huán)辛烷環(huán)；

18、所述“芳基”為6-10元芳基；可選地，為苯基、或萘基；可選地，為苯基、1-萘基、或2-萘基；

19、所述“亞芳基”為6-10元亞芳基；可選地，為亞苯基、或亞萘基；

20、所述“雜芳基”為環(huán)上含有1-3個選自n、o和s中的雜原子的5-10元雜芳環(huán)基團(tuán)；可選地，為環(huán)上含有1-2個選自n、o和s中的雜原子的5-10元雜芳環(huán)基團(tuán)；可選地，所述雜芳環(huán)基團(tuán)選自吡啶環(huán)基團(tuán)、吡咯環(huán)基團(tuán)、吡唑環(huán)基團(tuán)、嘧啶環(huán)基團(tuán)、吡嗪環(huán)基團(tuán)、噠嗪環(huán)基團(tuán)、噻吩環(huán)基團(tuán)、或呋喃環(huán)基團(tuán)；可選地，所述雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]吡喃基、吡啶并[2,3-d]噁嗪基、吡唑并[4,3-d]噁唑基、咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁庚英基、苯并噁嗪基、苯并呋喃基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡唑并[2,3-b]吡嗪基、或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基；可選地，為吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、或嘧啶-5-基；

21、所述“亞雜芳基”為環(huán)上含有1-3個選自n、o和s中的雜原子的5-10元亞雜芳環(huán)基團(tuán)；可選地，為環(huán)上含有1-2個選自n、o和s中的雜原子的5-10元亞雜芳環(huán)基團(tuán)；可選地，所述亞雜芳環(huán)基團(tuán)選自亞吡啶環(huán)基團(tuán)、亞吡咯環(huán)基團(tuán)、亞吡唑環(huán)基團(tuán)、亞嘧啶環(huán)基團(tuán)、亞吡嗪環(huán)基團(tuán)、亞噠嗪環(huán)基團(tuán)、亞噻吩環(huán)基團(tuán)、或亞呋喃環(huán)基團(tuán)。

22、根據(jù)本發(fā)明提供的式(i)所示的三環(huán)嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可選地，

23、n1為0或2，可選地，n2為1或2；

24、cy為3-8元飽和雜環(huán)；可選地，為氧雜氮雜環(huán)己烷環(huán)(含有1個氧原子和1個氮原子)、氧雜氮雜環(huán)庚烷環(huán)(含有1個氧原子和1個氮原子)、氧雜氮雜環(huán)辛烷環(huán)(含有1個氧原子和1個氮原子)、氮雜環(huán)丙烷環(huán)(含有1個氮原子)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)(含有1個氮原子)、氮雜環(huán)戊烷環(huán)(含有1個氮原子)、氮雜環(huán)己烷環(huán)(含有1個氮原子)、氮雜環(huán)庚烷環(huán)(含有1個氮原子)、氮雜環(huán)辛烷環(huán)(含有1個氮原子)；

25、r1、r2各自獨立地選自：-h、或者c1-7直鏈或支鏈烷基；可選地，為-h、或者c1-4直鏈或支鏈烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、或仲丁基)；可選地，r1為-h、或-ch3；可選地，r2為-h、或-ch3；可選地，r1為-h；可選地，r2為-h；

26、x1、x2各自獨立地為：c1-c7亞烷基(可選地為，-ch2-、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、或亞異丁基)、-o-、-s-、或-nr′-；可選地，x1為-ch2-、或-o-；可選地，x1為-o-；可選地，x2為-o-；其中，r′選自-h、c1-c7烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基、或2,2,3-三甲基丁基)、氘代烷基(可選地，為-cd3、-c2d5、或-c3d7)、或c3-c6環(huán)烷基(例如環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、或環(huán)己烷基)；

27、ar為亞苯基或吡啶基，所述亞苯基或吡啶基任選被0、1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自：-f、-cl、-br、-i、-cn、-me、-cf3、-c2h5、-c3h7、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-cd3、-ocd3、-ome、或-ocf3；可選地，ar為亞苯基，所述亞苯基任選被1個或2個取代基取代，所述取代基為-f、或-cn；

28、y為-h、鹵素、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-cd3、-ocd3、-cf3、-chf2、-ch2f、-ch2cf3、-ocf3、-ochf2、-och2f、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-och3、-oc2h5、-oc3h7、或-oar′；可選地，y為-h、-f、-cl、-br、-i、或-oar′；可選地，y為-f、或-oar′；其中，ar′選自任選被1、2或3個取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、或喹啉基，所述取代基各自獨立地選自：-f、-cl、-br、-cn、c1-c7烷基(可選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基、或2,2,3-三甲基丁基)、-cd3、-ocd3、c1-c6鹵代烷基、-och3、-oc2h7、-oc3h7、c1-c6鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、或c3-c6環(huán)烷基(可選地，為環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、或環(huán)己烷基)；可選地，ar′選自任選被1個或2個取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基；可選地，ar′選自任選被1個或2個取代基取代的苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基或吡唑-4-基，所述取代基選自-f、-cl、-ch3、-cf3、-ch2cf3、或-ocf3；

29、z為o。

30、根據(jù)本發(fā)明提供的式(i)所示的三環(huán)嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可選地，

31、n1為0或2，n2為1；

32、r1、r2各自獨立地為-h；

33、cy為氧雜氮雜環(huán)己烷環(huán)、氧雜氮雜環(huán)庚烷環(huán)、氧雜氮雜環(huán)辛烷環(huán)、氮雜環(huán)丙烷環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、氮雜環(huán)戊烷環(huán)、氮雜環(huán)己烷環(huán)、氮雜環(huán)庚烷環(huán)、氮雜環(huán)辛烷環(huán)；

34、x1為-o-、或-ch2-，x2為-o-；

35、ar為亞苯基，所述亞苯基任選被1個或2個取代基取代，所述取代基為-f、或-cn；

36、y為-f、或-oar′；其中，ar′為任選被1個或2個取代基取代的苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基或吡唑-4-基，所述取代基選自-cl、-ch3、-cf3、-ocf3或-ch2cf3；

37、z為o。

38、根據(jù)本發(fā)明提供的式(i)所示的三環(huán)嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可選地，所述式(i)化合物選自下列化合物：

39、

40、根據(jù)本發(fā)明提供的式(i)所示的三環(huán)嘧啶酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括式(i)化合物的陰離子鹽或陽離子鹽；

41、可選地，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括式(i)化合物的堿金屬的鹽、堿土金屬的鹽、或銨鹽；可選地，所述堿金屬包括鈉、鉀、鋰、或銫，所述堿土金屬包括鎂、鈣、或鍶；

42、可選地，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括式(i)化合物與有機(jī)堿形成的鹽；可選地，所述有機(jī)堿包括三烷基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基苯胺、n-烷基嗎啉、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、或1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；可選地，所述三烷基胺包括三甲胺、三乙胺、或n-乙基二異丙胺；可選地，所述n-烷基嗎啉包括n-甲基嗎啉；

43、可選地，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括式(i)化合物與酸形成的鹽；可選地，所述酸包括無機(jī)酸、或有機(jī)酸；可選地，所述無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、或碳酸；可選地，所述有機(jī)酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、枸櫞酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、谷氨酸、或雙羥萘酸。

44、另一方面，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含上述式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種以及任選藥學(xué)上可接受的載體。

45、根據(jù)本發(fā)明提供的藥物組合物，可選地，所述藥物組合物的劑型包括口服制劑、直腸給藥制劑、或胃腸外給藥制劑；

46、可選地，所述口服制劑包括固體制劑、或液體制劑；可選地，所述固體制劑包括片劑、粉劑、粒劑、或膠囊；可選地，所述液體制劑包括水或油懸浮劑、或糖漿；

47、可選地，所述用于胃腸外給藥制劑包括注射用的溶液、或者水或油性懸浮劑。

48、另一方面，本發(fā)明還提供本發(fā)明所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者本發(fā)明所述的藥物組合物在制備lp-pla2抑制劑中的用途。

49、另一方面，本發(fā)明還提供本發(fā)明所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者本發(fā)明所述藥物組合物在制備治療神經(jīng)退行性相關(guān)疾病、心血管疾病、糖尿病性黃斑水腫(dme)或前列腺疾病的藥物中的用途；

50、可選地，所述神經(jīng)退行性相關(guān)疾病包括阿爾茨海默病(ad)、青光眼、或年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)；所述心血管疾病包括動脈粥樣硬化。

51、另一方面，本發(fā)明還提供本發(fā)明所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括以下制備路線1或路線2：

52、路線1：

53、

54、各結(jié)構(gòu)式中，n1、n2、r1、r2、cy、x1、x2、z、ar和y的定義如上所述。

55、路線1中，其反應(yīng)過程如下：化合物1a和化合物1b(例如在et3n作為堿的條件下)通過芳香親核取代生成化合物1c；化合物1c通過(例如甲磺酸)酯化反應(yīng)生成化合物1d，化合物1d(例如在k2co3的作用下)發(fā)生內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)而生成化合物1e(z＝o)，在某些情況下，1c至1d的反應(yīng)可直接生成1e?；衔?e可與例如lawesson試劑反應(yīng)生成化合物1f(z＝s)，化合物1e/1f通過芳香親核取代或c-x偶聯(lián)得到化合物1g。

56、路線2：

57、

58、各結(jié)構(gòu)式中，n1、n2、r1、r2、cy、x1、x2、z、ar和y的定義如上所述。

59、路線2中，其反應(yīng)過程如下：化合物2a和化合物2b通過mitsunobu反應(yīng)生成化合物2c，化合物2c(例如用tfa)脫保護(hù)，之后(例如在et3n作為堿的條件下)分子內(nèi)關(guān)環(huán)生成化合物2d，化合物2d通過(例如和pocl3反應(yīng))氯化或(例如對甲苯磺酸)酯化生成2e(z＝o)，化合物2e可與lawesson試劑反應(yīng)生成化合物2f(z＝s)，化合物2e/2f通過芳香親核取代或c-x偶聯(lián)得到化合物2g。

60、本文中，本發(fā)明的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括式(i)化合物的互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物的形式。

61、本發(fā)明提供的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為一種三環(huán)嘧啶酮類化合物，是新的lp-pla2抑制劑，其可用于治療神經(jīng)退行性相關(guān)疾病，如阿爾茨海默病(ad)、青光眼和年齡相關(guān)的黃斑變性(amd)，心血管疾病如動脈粥樣硬化等，糖尿病性黃斑水腫(dme)，或者前列腺疾病等。