本發(fā)明涉及與cd38結(jié)合的抗體,該抗體具有特定的特征,此外還可用于治療多發(fā)性骨髓瘤。
背景技術(shù):
::1、多發(fā)性骨髓瘤是一種b細(xì)胞惡化腫瘤,其特征是在骨髓中潛在積累具有低增生系數(shù)和延長(zhǎng)的生活期的分泌型漿細(xì)胞。該疾病最終攻擊骨骼和骨髓,在整個(gè)骨骼系統(tǒng)中造成多發(fā)性腫瘤和惡化。2、約1%的癌癥及約略高于10%的血液性惡性疾病都屬于多發(fā)性骨髓瘤(mm)。在老年人群中mm的發(fā)生率增加,平均診斷年齡約為61歲。3、目前可用的多發(fā)性骨髓瘤的治療包括化療、干細(xì)胞移植、(沙利度胺)、(硼替佐米)、(帕米磷酸)和(唑來瞵酸)。目前的治療方案,包括聯(lián)合使用諸如長(zhǎng)春新堿、bcnu、美法侖、環(huán)磷酰胺、羥柔紅霉素和強(qiáng)的松或地塞米松之類的化療藥劑,其完全緩解率僅約為5%,平均存活時(shí)間約為從診斷時(shí)間起36-48個(gè)月。最近關(guān)于使用高劑量化療,然后進(jìn)行自體骨髓或外周血單核細(xì)胞移植的進(jìn)展提高了完全緩解率和緩解時(shí)間。但整個(gè)存活時(shí)間僅略有延長(zhǎng),而且沒有治愈的跡象。最終,所有mm患者甚至在單獨(dú)用干擾素-α(ifn-α)或聯(lián)合使用類固醇進(jìn)行維持性治療的情況下都會(huì)復(fù)發(fā)。4、可用的mm化療方法的效率受限于低的細(xì)胞增殖率和多重耐藥的發(fā)生。對(duì)90%以上的mm患者而言,該病是化療耐藥的。因此,替代的治療方法是尋找采用針對(duì)漿細(xì)胞上的表面抗原的免疫治療法。5、cd38是表達(dá)在這種惡性漿細(xì)胞上的抗原的例子,而且在多種惡性血液性疾病中表達(dá),包括但不限定于多發(fā)性骨髓瘤、b細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病、b細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、waldenstrom氏大球蛋白血癥、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變病、套細(xì)胞淋巴瘤、前淋巴細(xì)胞/粒細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、濾泡淋巴瘤、nk細(xì)胞白血病和漿細(xì)胞白血病。已在不同來源的包括前列腺的腺上皮細(xì)胞在內(nèi)的上皮/內(nèi)皮細(xì)胞、胰腺的胰島細(xì)胞、包括腮腺在內(nèi)的腺體的膽管上皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞、睪丸和卵巢中的細(xì)胞及結(jié)直腸腺癌中的癌上皮細(xì)胞中描述了cd38的表達(dá)。cd38表達(dá)參與的疾病包括但不限定于肺的支氣管上皮癌、乳腺癌(來源于乳腺的導(dǎo)管或小葉的上皮表面的惡性增生)、來源于b細(xì)胞的胰腺腫瘤(胰島瘤)、來源于腸道上皮的腫瘤(例如腺癌和鱗狀細(xì)胞癌)。在cns中,成神經(jīng)細(xì)胞瘤表達(dá)cd38。其它疾病包括前列腺中的癌、睪丸和卵巢癌中的精原細(xì)胞瘤。6、通常,cd38在實(shí)體組織中由造血細(xì)胞表達(dá)。對(duì)于造血細(xì)胞而言,大多數(shù)髓質(zhì)胸腺細(xì)胞是cd38+,休眠的和循環(huán)的t和b細(xì)胞是cd38-,被激活的細(xì)胞是cd38+的。cd38也在約80%休眠nk細(xì)胞和單核細(xì)胞中,及在淋巴結(jié)生發(fā)中心淋巴母細(xì)胞、漿b細(xì)胞和某些濾泡內(nèi)細(xì)胞中表達(dá)。cd38也可由枝狀細(xì)胞表達(dá)。大部分正常的骨髓細(xì)胞,特別是前體細(xì)胞可表達(dá)cd38。另外,50-80%臍帶血細(xì)胞是cd38+,并可在人血液中存活2到3年。除了淋巴前體細(xì)胞外,cd38也在紅細(xì)胞和血小板上表達(dá)。7、對(duì)于實(shí)體組織而言,cd38可通過上皮內(nèi)細(xì)胞和固有層淋巴細(xì)胞在內(nèi)臟中、通過purkinje細(xì)胞和神經(jīng)原纖維纏結(jié)在腦中、通過上皮細(xì)胞在前列腺中、通過β細(xì)胞在胰中、通過破骨細(xì)胞在骨中、通過視網(wǎng)膜細(xì)胞在眼中及肌纖維膜在平滑和橫紋肌中表達(dá)。8、關(guān)于cd38的功能包括黏附和信號(hào)傳導(dǎo)事件中的受體介導(dǎo)及胞外酶活性。作為胞外酶,cd38以nad+為底物,形成環(huán)化adp-核糖(cadpr)和adpr,及煙堿和煙酸腺嘌呤二核苷磷酸(naadp)。已表明cadpr可作為ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)遷移的二級(jí)信使。除了通過ca2+的信號(hào)傳導(dǎo)外,cd38信號(hào)傳導(dǎo)也通過抗原與t和b細(xì)胞上的受體復(fù)合物或其它類型的諸如mhc分子受體的復(fù)合物的相互作用而進(jìn)行,并以這種方式參與幾種細(xì)胞應(yīng)答,而且可啟動(dòng)iggl的轉(zhuǎn)換和分泌。9、抗cd38抗體已有文獻(xiàn)報(bào)道,例如lande?r,et?al.,cell?immunol.220(1),30-8(2002)、ausiello?cm,et?al.,tissue?antigens.56(6),539-47(2000),和cotner?t,etal.,lnt?j?immunopharmacol.3(3),255-68(1981)。cd38具有多種功能,可以或不被與cd38結(jié)合的分子激活。例如,鼠抗cd38抗體ib4對(duì)cd38具有拮抗特性。已表明ib4在jurkat細(xì)胞中可誘導(dǎo)t細(xì)胞激活(zubiaur?m,et?al.,j?immunol.159(1),193-205(1997)、to?inducesignificant?proliferation?ofperipheral?blood?mononuclear?cells(pbmcs),toinduce?release?ofsignificant?il-6levels?and?to?induce?release?of?detectableifn-γlevels(lande,zubiaur?morra,ansiello,同上)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路1、本發(fā)明提供一種與以下編碼的人cd38結(jié)合的抗體:2、(i)在其變異區(qū)含有分別如seq?id?no:1和seq?id?no:6所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸;3、(ii)在其變異區(qū)含有分別如seq?id?no:11和seq?id?no:16所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸;4、(iii)在其變異區(qū)含有分別如seq?id?no:21和seq?id?no:26所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸;或5、(iv)在其變異區(qū)含有列于(i)、(ii)或(iii)中的保守序列變化的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸。6、本發(fā)明提供含有具有如seq?id?no:10中的序列的vh?cdr3的與人cd38結(jié)合的抗體。7、本發(fā)明提供含有具有如seq?id?no:5中的序列的vl?cdr3的序列和具有如seq?idno:10中的序列的vh?cdr3的與人cd38結(jié)合的抗體。8、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它含有人輕鏈和人重鏈可變區(qū),其中所述的輕鏈可變區(qū)包含具有如seq?id?no:3中的序列的vl?cdr1、具有如seq?id?no:4中的序列的vlcdr2和具有如seq?idno:5中的序列的vl?cdr3,重鏈可變區(qū)包含具有如seq?id?no:8中的序列的vh?cdr1、具有如seq?id?no:9中的序列的vh?cdr2和具有如seq?id?no:10中的序列的vhcdr3。9、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含具有如seq?id?no:2中的氨基酸序列的vl區(qū)。10、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含與如seq?id?no:2中的序列至少約90%,例如至少約95%的氨基酸序列同一性的vl區(qū)。11、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含具有如seq?id?no:7中的氨基酸序列的vh區(qū)。12、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含含有跨越seq?id?no:7的vh?cdr1-vhcdr3區(qū)的氨基酸序列的vh區(qū)。13、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含與如seq?id?no:7中的序列或與如seqid?no:7中跨越vh?cdr1-vh?cdr3的區(qū)域至少約90%,例如至少約95%的氨基酸序列同一性的vh區(qū)。14、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含與如seq?id?no:7中的序列或與如seqid?no:7中跨越vh?cdr1-vh?cdr3的區(qū)域相比較具有1-5個(gè),例如1-3個(gè)氨基酸替代、缺失或增加的vh區(qū)。15、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含如上定義的vl區(qū)和如上定義的vh區(qū)。16、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含具有如seq?id?no:20中的序列的vhcdr3。17、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含具有如seq?id?no:15中的序列的vlcdr3和具有如seq?id?no:20中的序列的vh?cdr3。18、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含人輕鏈和人重鏈可變區(qū),其中所述的輕鏈可變區(qū)包含具有如seq?id?no:13中的序列的vl?cdr1、具有如seq?id?no:14中的序列的vlcdr2和具有如seq?id?no:15中的序列的vl?cdr3,重鏈可變區(qū)包含具有如seq?id?no:18中的序列的vh?cdr1、具有如seq?id?no:19中的序列的vh?cdr2和具有如seq?id?no:20中的序列的vh?cdr3。19、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含具有如seq?id?no:12中的氨基酸序列的vl區(qū)。20、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含與如seq?id?no:12中的序列至少約90%,例如至少約95%的氨基酸序列同一性的vl區(qū)。21、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含具有如seq?id?no:17中的氨基酸序列的vh區(qū)。22、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含含有跨越seq?id?no:17的vh?cdr1-vhcdr3區(qū)的氨基酸序列的vh區(qū)。23、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含與如seq?id?no:17中的序列或與如seqid?no:17中跨越vh?cdr1-vh?cdr3的區(qū)域至少約90%,例如至少約95%的氨基酸序列同一性的vh區(qū)。24、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含與如seq?id?no:17中的序列或與如seqid?no:17中跨越vh?cdr1-vh?cdr3的區(qū)域相比較具有1-5個(gè),例如1-3個(gè)氨基酸替代、缺失或增加的vh區(qū)。25、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含如上定義的vl區(qū)和如上定義的vh區(qū)。26、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含具有如seq?id?no:30中的序列的vhcdr3。27、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含具有如seq?id?no:25中的序列的vlcdr3和具有如seq?id?no:30中的序列的vh?cdr3。28、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含人輕鏈和人重鏈可變區(qū),其中所述的輕鏈可變區(qū)包含具有如seq?id?no:23中的序列的vl?cdr1、具有如seq?id?no:24中的序列的vlcdr2和具有如seq?id?no:25中的序列的vl?cdr3,重鏈可變區(qū)包含具有如seq?id?no:28中的序列的vh?cdr1、具有如seq?id?no:29中的序列的vh?cdr2和具有如seq?id?no:30中的序列的vh?cdr3。29、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含具有如seq?id?no:22中的氨基酸序列的vl區(qū)。30、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含與如seq?id?no:22中的序列至少約90%,例如至少約95%的氨基酸序列同一性的vl區(qū)。31、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含具有如seq?id?no:27中的氨基酸序列的vh區(qū)。32、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含含有跨越seq?id?no:27的vh?cdr1-vhcdr3區(qū)的氨基酸序列的vh區(qū)。33、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含與如seq?id?no:27中的序列或與如seqid?no:27中跨越vh?cdr1-vh?cdr3的區(qū)域至少約90%,例如至少約95%的氨基酸序列同一性的vh區(qū)。34、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含與如seq?id?no:27中的序列或與如seqid?no:27中跨越vh?cdr1-vh?cdr3的區(qū)域相比較具有1-5個(gè),例如1-3個(gè)氨基酸替代、缺失或增加的vh區(qū)。35、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的抗體,它包含如上定義的vl區(qū)和如上定義的vh區(qū)。36、本發(fā)明提供與人cd38(seq?id?no:31)結(jié)合的肽,它與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人cd38(seq?idno:34)的結(jié)合程度不同于與其與人cd38(seq?idno:31)的結(jié)合程度。37、本發(fā)明提供如上定義的肽,其中肽與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人cd38(seq?id?no:34)結(jié)合的ec50不到該肽與人cd38(seq?id?no:31)結(jié)合的ec50的50%,例如不到10%,不到5%或不到1%。38、本發(fā)明提供與人cd38(seq?id?no:31)結(jié)合的肽,它與其中272位谷氨酰胺殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人cd38(seq?idno:33)的結(jié)合程度不同于與其與人cd38(seq?idno:31)的結(jié)合程度。39、本發(fā)明提供如上定義的肽,其中肽與其中272位谷氨酰胺殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人cd38(seq?id?no:33)結(jié)合的ec50不到該肽與人cd38(seq?id?no:31)結(jié)合的ec50的50%,例如不到10%,不到5%或不到1%。40、本發(fā)明提供如上定義的肽,其中所述肽肽與其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的、突變的人cd38(seq?id?no:32)結(jié)合,結(jié)合程度與其和人cd38(seq?id?no:31)結(jié)合相同。41、本發(fā)明提供如上定義的肽,其中肽與突變的其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的人cd38結(jié)合(seq?id?no:32)的ec50相當(dāng)于肽與人cd38(seq?id?no:31)結(jié)合的ec50的75%-125%。42、本發(fā)明提供與人cd38(seq?id?no:31)結(jié)合的肽,其中肽具有以下結(jié)合特性:(i)與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人cd38(seq?id?no:34)結(jié)合,結(jié)合程度與其和人cd38(seq?id?no:31)結(jié)合相同,(ii)與其中272位谷氨酰胺殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人cd38(seq?id?no:33)結(jié)合,結(jié)合程度與其和人cd38(seq?id?no:31)結(jié)合相同,及(iii)肽與其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的、突變的人cd38(seq?id?no:32)結(jié)合,結(jié)合程度與其和人cd38(seq?id?no:31)結(jié)合相同。43、本發(fā)明提供與人cd38(seq?id?no:31)結(jié)合的肽,其中肽具有以下結(jié)合特性:(i)與其中274位絲氨酸殘基被苯丙氨酸殘基替代的、突變的人cd38(seq?id?no:34)的結(jié)合程度不同于與其與人cd38(seq?id?no:31)的結(jié)合程度,(ii)與其中272位谷氨酰胺殘基被精氨酸殘基替代的、突變的人cd38(seq?id?no:33)的結(jié)合程度不同于與其與人cd38(seq?idno:31)的結(jié)合程度,(iii)肽與其中237位蘇氨酸殘基被丙氨酸殘基替代的、突變的人cd38(seq?id?no:32)結(jié)合,結(jié)合程度與其和人cd38(seq?id?no:31)結(jié)合相同。44、本發(fā)明提供如上定義的肽,其中ec50通過如說明書的實(shí)施例17中所述的elisa進(jìn)行測(cè)定。45、本發(fā)明提供與如上技術(shù)方案(i)所述的抗體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合cd38的肽。在一個(gè)技術(shù)方案中,競(jìng)爭(zhēng)作用通過說明書的實(shí)施例8或9中所述的elisa測(cè)定,其中競(jìng)爭(zhēng)作用定義為通過吸收測(cè)定至少90%的信號(hào),或通過說明書的實(shí)施例7中所述的交叉阻滯測(cè)定法測(cè)定,其中競(jìng)爭(zhēng)作用定義為通過熒光測(cè)定至少90%的信號(hào)。46、本發(fā)明提供與cd38抗原決定簇特異結(jié)合的肽,其抗原決定簇也與如上定義的抗體特異結(jié)合。47、本發(fā)明提供與人cd38(seq?id?no:31)的skrniqfsckniyr區(qū)和ekvqtleawvihgg區(qū)特異結(jié)合的肽。48、本發(fā)明提供與如上定義的抗體在結(jié)合人cd38方面具有基本上相同的特異結(jié)合性質(zhì)的肽。49、本發(fā)明提供與人cd38結(jié)合的肽,該抗體具有以下一個(gè)或多個(gè)特性:50、(i)作為cd38的拮抗劑;51、(ii)通過說明書的實(shí)施例18中所述的方法進(jìn)行測(cè)定時(shí),不誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞的顯著增殖;52、(iii)通過說明書的實(shí)施例19中所述的方法進(jìn)行測(cè)定時(shí),不誘導(dǎo)人單核細(xì)胞或外周血單核細(xì)胞顯著釋放il-6;53、(iv)通過說明書的實(shí)施例20中所述的方法進(jìn)行測(cè)定時(shí),不誘導(dǎo)人t細(xì)胞或外周血單核細(xì)胞釋放可檢測(cè)的ifn-γ;54、(v)被cd38表達(dá)細(xì)胞內(nèi)在化;例如通過說明書的實(shí)施例12中所述的方法在37℃維持5到15分鐘可被cho-cd38內(nèi)在化;55、(vi)誘導(dǎo)adcc;例如在daudi-luc細(xì)胞中ec50值低于15ng/ml;例如低于10ng/ml,例如在mm細(xì)胞中ec50值低于75ng/ml,低于50ng/ml、30ng/ml或10ng/ml,通過說明書的實(shí)施例5中所述的方法進(jìn)行測(cè)定;56、(vii)在補(bǔ)體存在下誘導(dǎo)cdc;例如在daudi-luc或cd38-cho細(xì)胞中ec50值低于5μg/ml,例如低于1μg/ml,通過說明書的實(shí)施例6中所述的方法進(jìn)行測(cè)定;57、(viii)抑制cgdpr的合成;58、(ix)抑制cadpr的合成;59、(x)與人cd38的結(jié)合親和性(kd)低于10-8m,例如范圍是10-8m到10-11m,7×10-9m到10-10m,通過說明書的實(shí)施例20中所述的表面等離子共振進(jìn)行測(cè)定。60、本發(fā)明提供如上定義的肽,該肽在90分鐘,濃度為3μg/ml時(shí),可抑制至少25%,例如至少30%的cgdpr的合成,通過如說明書的實(shí)施例24中所述的光度法進(jìn)行測(cè)定。61、本發(fā)明提供如上定義的肽,該肽在90分鐘,濃度為3μg/ml時(shí),可抑制至少25%,例如至少30%的cadpr的合成,如munshi?et?al.,j.biol.chem.275,21566-21571(2000)中所述的hplc法進(jìn)行測(cè)定。62、在一個(gè)技術(shù)方案中,如上定義的肽是人單克隆抗體。63、本發(fā)明提供如上定義的抗體,其特征在于它是全長(zhǎng)的igg1、igg2、igg3、igg4、igd、iga、ige或igm抗體,例如igg1抗體,優(yōu)選地為igg1,κ抗體,或igm抗體,優(yōu)選地為igm,κ抗體。64、本發(fā)明提供分離的人單克隆抗體,含有65、(i)來源于人hv1263/3m28(vhi)胚系序列(germline?sequence)的重鏈可變區(qū)氨基酸序列和來源于人l15(vκi)胚系序列的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列,其中人抗體與人cd38結(jié)合;或66、(ii)來源于人vh3-dp-47/v3-23(vhiii)胚系序列的重鏈可變區(qū)氨基酸序列和來源于人l6(vκi)胚系序列的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列,其中人抗體與人cd38結(jié)合。67、本發(fā)明提供如上定義的肽,其中肽在真核細(xì)胞中是糖基化的。68、在一個(gè)技術(shù)方案中,如本發(fā)明所述的抗體是抗體片段或單鏈抗體。69、本發(fā)明提供如上定義的肽,進(jìn)一步包括螯合劑連接區(qū),以連接放射性同位素。70、本發(fā)明提供如上定義的肽,是充分分離的形式。71、本發(fā)明提供編碼如上定義的肽的分離的核酸。72、本發(fā)明提供含編碼如上定義的肽的核酸序列的表達(dá)載體。73、本發(fā)明提供表達(dá)載體,包含74、(i)seq?id?no:1中的vl核苷酸序列;75、(ii)seq?id?no:6中的vh核苷酸序列;76、(iii)seq?id?no:1中的vl核苷酸序列和seq?id?no:6中的vh核苷酸序列;77、(iv)seq?id?no:11中的vl核苷酸序列;78、(v)seq?id?no:16中的vh核苷酸序列;79、(vi)seq?id?no:11中的vl核苷酸序列和seq?id?no:16中的vh核苷酸序列;80、(vii)seq?id?no:21中的vl核苷酸序列;81、(viii)seq?id?no:26中的vh核苷酸序列;或82、(ix)seq?id?no:21中的vl核苷酸序列和seq?id?no:26中的vh核苷酸序列。83、本發(fā)明提供如上定義的表達(dá)載體,進(jìn)一步包括編碼人抗體的輕鏈、重鏈或輕鏈和重鏈的恒定區(qū)的核苷酸序列。84、本發(fā)明提供如上定義的表達(dá)載體,其中編碼人抗體的輕鏈、重鏈或輕鏈和重鏈的恒定區(qū)的核苷酸序列編碼igg1抗體。85、本發(fā)明提供產(chǎn)生由人輕鏈和人重鏈核酸編碼的人單克隆抗cd38抗體的雜交瘤,包括86、(i)在其可變區(qū)含有分別如seq?id?no:1和seq?id?no:6所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸;87、(ii)在其可變區(qū)含有分別如seq?id?no:11和seq?id?no:16所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸;88、(iii)在其可變區(qū)含有分別如seq?id?no:21和seq?id?no:26所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸;或89、(iv)在其可變區(qū)含有列于(i)、(ii)或(iii)的保守序列變化的人輕鏈和人重鏈核酸。90、本發(fā)明提供可產(chǎn)生具有含以下序列的人重鏈和輕鏈可變區(qū)的人單克隆抗cd38抗體的雜交瘤:91、(i)如seq?id?no:2中的人輕鏈可變氨基酸序列和如seq?id?no:7中的人重鏈可變氨基酸序列;92、(ii)如seq?id?no:12中的人輕鏈可變氨基酸序列和如seq?idno:17中的人重鏈可變氨基酸序列;93、(iii)如seq?id?no:22中的人輕鏈可變氨基酸序列和如seq?idno:27中的人重鏈可變氨基酸序列;或94、(iv)列于(i)、(ii)或(iii)的保守序列變化的人輕鏈和人重鏈可變氨基酸序列。95、本發(fā)明提供可產(chǎn)生由含以下序列的人輕鏈和人重鏈核酸編碼的人單克隆抗cd38抗體的轉(zhuǎn)染瘤:96、(i)在其可變區(qū)含有分別如seq?id?no:1和seq?id?no:6所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸;97、(ii)在其可變區(qū)含有分別如seq?id?no:11和seq?id?no:16所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸;98、(iii)在其可變區(qū)含有分別如seq?id?no:21和seq?id?no:26所示的核苷酸序列的人輕鏈和人重鏈核酸;或99、(iv)在其可變區(qū)含有列于(i)、(ii)或(iii)的保守序列變化的人輕鏈和人重鏈核酸。100、本發(fā)明提供可產(chǎn)生具有含以下序列的人重鏈和輕鏈可變區(qū)的人單克隆抗cd38抗體的轉(zhuǎn)染瘤:101、(i)如seq?id?no:2中的人輕鏈可變氨基酸序列和如seq?id?no:7中的人重鏈可變氨基酸序列;102、(ii)如seq?id?no:12中的人輕鏈可變氨基酸序列和如seq?idno:17中的人重鏈可變氨基酸序列;103、(iii)如seq?id?no:22中的人輕鏈可變氨基酸序列和如seq?idno:27中的人重鏈可變氨基酸序列;或104、(iv)列于(i)、(ii)或(iii)的保守序列變化的人輕鏈和人重鏈可變氨基酸序列。105、本發(fā)明提供可產(chǎn)生如上定義的肽的真核或原核宿主細(xì)胞。106、本發(fā)明提供含如上定義的表達(dá)載體的真核或原核宿主細(xì)胞。107、本發(fā)明提供含有編碼人重鏈和人輕鏈的核酸的轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物或植物,其中動(dòng)物或植物產(chǎn)生可檢測(cè)量的如上定義的肽。108、本發(fā)明提供含有與細(xì)胞毒藥劑、放射性同位素或藥物連接的如上定義的肽的免疫連接物。109、本發(fā)明提供含如上定義的肽的免疫連接物,其中肽是單價(jià)的與細(xì)胞毒素藥劑、放射性同位素或藥物連接的igm抗體。110、本發(fā)明提供含如上定義的肽并與人效應(yīng)細(xì)胞有結(jié)合特異性的雙特異性或多特異性分子。111、本發(fā)明提供含如上定義的肽并與cd3、cd4、cd138、il-15r、膜結(jié)合或受體結(jié)合的tnf-α、人fc受體、或膜結(jié)合或受體結(jié)合的il-15有結(jié)合特異性的雙特異性或多特異性分子。112、本發(fā)明提供含如上定義的肽或如上定義的免疫連接物及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。113、本發(fā)明提供如上定義的含有一種或多種其它的治療性藥劑的藥物組合物。114、本發(fā)明提供一種抑制表達(dá)cd38的細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或增殖的方法,包括給藥如上定義的肽、如上定義的免疫連接物、如上定義的藥物組合物,或如上定義的表達(dá)載體,從而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或增殖。115、本發(fā)明提供一種治療患者由表達(dá)cd38的細(xì)胞參與的疾病或癥狀的方法,該方法包括對(duì)所需要治療的患者給藥如上定義的肽、如上定義的免疫連接物、如上定義的藥物組合物,或如上定義的表達(dá)載體。116、本發(fā)明提供一種抑制患者由表達(dá)cd38的細(xì)胞參與的疾病或癥狀的方法,該方法包括對(duì)所需要治療的患者給藥如上定義的肽、如上定義的免疫連接物、如上定義的藥物組合物,或如上定義的表達(dá)載體。117、在一個(gè)技術(shù)方案中,疾病或癥狀是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。118、在一個(gè)技術(shù)方案中,疾病或癥狀是多發(fā)性骨髓瘤。119、在一個(gè)技術(shù)方案中,方法包括對(duì)患者給藥一種或多種其它治療性藥劑。120、在一個(gè)技術(shù)方案中,一種或多種其它治療性藥劑選自化療藥劑、抗炎癥藥劑、或免疫抑制和/或免疫調(diào)節(jié)藥劑。121、在一個(gè)技術(shù)方案中,一種或多種其它治療性藥劑選自施鉑錠、吉非替尼(gefitinib)、西妥昔單抗、利妥昔單抗、貝伐單抗、埃羅替尼(erlotinib)、硼替佐米(bortezomib)、沙利度胺、帕米膦酸鹽(pamidronate)、唑來膦酸、氯膦酸鹽、利塞膦酸鹽(risendronate)、伊班膦酸鹽、依替膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、替魯膦酸鹽、三氧化二砷、來那度胺(lenalidomide)、非格司亭、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、沙格司亭、n-辛二酰苯胺異羥肟酸和scio-469。122、本發(fā)明提供一種在樣品中檢測(cè)cd38抗原或表達(dá)cd38的細(xì)胞存在的體外方法,包括:a)將樣品與如上定義的肽在肽與cd38可形成復(fù)合物的條件下進(jìn)行接觸;及b)檢測(cè)復(fù)合物的形成。123、本發(fā)明提供在含如上定義的肽的樣品中檢測(cè)cd38抗原或表達(dá)cd38的細(xì)胞存在的試劑盒。124、本發(fā)明提供在患者中檢測(cè)cd38抗原或表達(dá)cd38的細(xì)胞的體內(nèi)方法,包括:125、a)在肽與cd38可形成復(fù)合物的條件下給藥如權(quán)利要求1到55任何一項(xiàng)中所述的肽;及126、b)檢測(cè)形成的復(fù)合物。127、本發(fā)明提供與如上定義的抗體結(jié)合的抗獨(dú)特型抗體。128、在一個(gè)技術(shù)方案中,抗獨(dú)特型抗體用于檢測(cè)樣品中如上定義的抗體水平。129、在一個(gè)技術(shù)方案中,抗獨(dú)特型抗體用于檢測(cè)樣品中抗cd38的人單克隆抗體水平。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12