本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法，具體地說(shuō)，涉及一種羅替戈汀的制備方法。

背景技術(shù)：

1、帕金森氏病(parkinson?disease，pd)又稱震顫麻痹，震顫是指頭及四肢顫動(dòng)、振搖，麻痹是指肢體某一部分或全部肢體不能自主運(yùn)動(dòng)。其典型癥狀包括運(yùn)動(dòng)障礙、震顫和肌肉僵直，或者伴有一些非運(yùn)動(dòng)癥狀如：抑郁、便秘和睡眠障礙等。常發(fā)生在老年人群中，帕金森病最主要的病變機(jī)理是大腦黑質(zhì)中產(chǎn)生多巴胺(dopamine，da)的腦細(xì)胞逐漸衰退，由此引起線狀體內(nèi)da含量顯著性減少而致病。

2、目前我國(guó)有近200萬(wàn)例pd患者，年齡高于65歲的男性占1.7％，女性占1.6％。迄今為止對(duì)該病的治療均為對(duì)癥治療，尚無(wú)根治方法可以使變性的神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)。

3、帕金森氏病主要采用藥物治療和手術(shù)治療。在疾病的早期，藥物可以很好地改善癥狀，最常用也是最有效的藥物是左旋多巴制劑，但左旋多巴制劑會(huì)引起運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。研究表明，脈沖樣紋狀體多巴胺受體刺激是引起運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的主要原因。藥物治療有一定的局限性，通常經(jīng)過(guò)3-5年的治療后病情會(huì)變得難以控制，藥物的副作用與其療效會(huì)功過(guò)相抵，病人常感到日常生活能力受到很大限制。手術(shù)治療最大的缺點(diǎn)是易復(fù)發(fā)，是不可逆治療，應(yīng)用較為局限。

4、羅替戈汀是一種新型的非麥角類多巴胺受體刺激劑，由德國(guó)施瓦茨公司(schwarzbiosciences)研制，它具有抗帕金森病的作用是能激活體內(nèi)的多巴胺受體。一般將羅替戈汀制備成長(zhǎng)效緩釋制劑，其治療早期特發(fā)性帕金森病具有以下優(yōu)勢(shì)：可連續(xù)、持續(xù)釋放治療藥物，提供穩(wěn)態(tài)的血藥水平，避免了對(duì)多巴胺受體的脈沖式刺激，阻止和延緩神經(jīng)元的變性。

5、當(dāng)前羅替戈汀的制備方法多是以5-甲氧基-2-四氫萘酮為起始原料，經(jīng)過(guò)拆分來(lái)獲得手性目標(biāo)化合物，采用傳統(tǒng)的拆分劑時(shí)，需經(jīng)多次拆分才能達(dá)到要求，從而導(dǎo)致原料耗損大；同時(shí)拆分得到的關(guān)鍵中間體純度低，導(dǎo)致成本增加，工業(yè)化生產(chǎn)推廣困難。

6、申請(qǐng)?zhí)枮閏n201410380237.7的中國(guó)發(fā)明專利公開了一種制備羅替戈汀的工藝，其利用5-甲氧基-2-四氫萘酮為原料經(jīng)過(guò)胺化，不對(duì)稱還原，鹵代和去甲氧基四步反應(yīng)，合成出手性羅替戈汀。該方法采用立體選擇性化學(xué)反應(yīng)來(lái)合成專一立體結(jié)構(gòu)的化合物，不對(duì)稱還原過(guò)程中以漢斯酯1,4-二氫吡啶(heh)為還原劑，以手性磷酸為催化劑合成出立體結(jié)構(gòu)單一的重要中間體(s)-2-(n-正丙基)胺基-5-甲氧基四氫萘(ⅱ)，避免了用手性試劑拆分得到構(gòu)型單一的化合物，縮短了合成步驟，提高了收率。

7、但是，上述專利存在如下問(wèn)題：

8、(1)其將5-甲氧基-2-四氫萘酮與正丙胺縮合，而后再使用手性磷酸鹽還原，增加了反應(yīng)步驟，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；

9、(2)其使用鹵代乙基噻吩引入噻吩環(huán)，鹵代乙基噻吩的價(jià)格較高，增加了近30倍生產(chǎn)成本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)步驟不合理、生產(chǎn)成本較高的技術(shù)問(wèn)題，提供一種步驟合理、可降低生產(chǎn)成本、收率較高的羅替戈汀的制備方法。

2、為此，本發(fā)明提供一種羅替戈汀的制備方法，包括如下步驟：

3、(1)以5-甲氧基-2-四氫萘酮、手性磷酸鹽、頻那醇硼烷、對(duì)甲氧基苯胺在溶液中室溫進(jìn)行手性胺化還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后直接柱層析得到單一構(gòu)型化合物1；

4、

5、其中頻那醇硼烷結(jié)構(gòu)如下：

6、

7、反應(yīng)中所用到的手性磷酸催化劑結(jié)構(gòu)如下：

8、

9、(2)化合物1為原料與溴丙烷反應(yīng)得到化合物2；

10、

11、化合物1與溴丙烷和叔丁醇鈉作用下在溶液n,n-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，洗滌濃縮得到化合物2；

12、(3)化合物2與硝酸鈰銨反應(yīng)得到化合物3。

13、

14、化合物2與can溶于溶劑中，室溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后洗滌濃縮，得到化合物3；

15、(4)將化合物3溶于氫溴酸中，加熱回流，反應(yīng)結(jié)束旋干溶劑，經(jīng)萃取，干燥有機(jī)相，得到化合物4；

16、

17、(5)化合物4與2-噻吩乙基甲磺酸酯在無(wú)水碳酸鈉的作用下得到羅替戈汀。

18、

19、將手性化合物4，2-噻吩乙基甲磺酸酯，無(wú)水碳酸鈉，加入到二甲苯溶劑的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)，過(guò)濾，將液體加入到冰水中，經(jīng)萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層用水洗、干燥，過(guò)濾蒸出溶劑，得到羅替戈汀。

20、本發(fā)明提供的制備羅替戈汀方法的工藝路線為：

21、

22、優(yōu)選的，所述步驟(1)中，反應(yīng)在二氯甲烷溶液中進(jìn)行(或者其它溶液，例如：四氫呋喃)，所述5-甲氧基-2-四氫萘酮、對(duì)甲氧基苯胺的摩爾比為1:(1.2～1.5)，其中優(yōu)選，5-甲氧基-2-四氫萘酮、手性磷酸鹽、頻那醇硼烷、對(duì)甲氧基苯胺的摩爾比為1:0.1:3:(1.2～1.5),1:0.1:3:1.2。

23、優(yōu)選的，所述步驟(2)中，化合物1與溴丙烷和堿性催化劑作用下在溶液n,n-二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)，所述溴丙烷和堿性催化劑的摩爾比為(1.5～2):1.5，其中優(yōu)選，化合物1、溴丙烷和堿性催化劑的摩爾比為1:(1.5～2):1.5。所述堿性催化劑為叔丁醇鈉(或者其它催化劑，例如：叔丁醇鉀。

24、優(yōu)選的，所述步驟(2)中，反應(yīng)溫度為50～70℃。反應(yīng)溫度低于50℃或高于70℃時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率將會(huì)顯著降低。

25、優(yōu)選的，所述步驟(3)中，化合物2與硝酸鈰銨的摩爾比為1:(2.5～3)，溶劑為乙腈和水的混合溶劑，比例為1:1。

26、優(yōu)選的，所述步驟(5)中，在無(wú)水碳酸鈉的作用下反應(yīng)，所述化合物4與2-噻吩乙基甲磺酸酯的摩爾比為1:(2～2.5)，其中優(yōu)選，化合物4、無(wú)水碳酸鈉、2-噻吩乙基甲磺酸酯的摩爾比為1:0.6:(2～2.5)，1:0.6:2。

27、優(yōu)選的，所述步驟(5)中，反應(yīng)溫度為100～150℃。反應(yīng)溫度低于100℃或高于150℃時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率將會(huì)顯著降低。

28、優(yōu)選的，還包括如下步驟：

29、(6)將所述步驟(5)得到的粗品羅替戈汀溶于二氯甲烷中，通入hcl氣體，過(guò)濾固體，洗滌，干燥，得到羅替戈汀鹽酸鹽純品；

30、(7)將所述步驟(6)得到羅替戈汀鹽酸鹽溶于水中，加入碳酸氫鈉，攪拌，過(guò)濾，洗滌，干燥，得到純品羅替戈汀。

31、本發(fā)明還提供一種使用上述方法制得的羅替戈汀。

32、本發(fā)明具有以下有益效果：

33、(1)本發(fā)明采用新型手性磷酸鹽催化劑在頻那醇硼烷的作用下直接將5-甲氧基-2-四氫萘酮轉(zhuǎn)化為手性化合物，步驟更短，避免了傳統(tǒng)手性拆分，效率更高。

34、(2)本發(fā)明使用2-(噻吩-2-基)乙基對(duì)甲苯磺酸酯代替鹵代乙基噻吩，2-(噻吩-2-基)乙基對(duì)甲苯磺酸酯相較于鹵代乙基噻吩而言，價(jià)格較低，可減少近三十倍生產(chǎn)成本。

35、(3)使用本發(fā)明的生產(chǎn)工藝得到的目標(biāo)產(chǎn)物的構(gòu)型單一、總收率46.3％、操作簡(jiǎn)便，成本較低。