本發(fā)明屬于有機(jī)合成和藥物，具體是涉及一種喹喔啉酮二芳基甲烷類化合物及其合成方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、二芳基甲烷衍生物廣泛存在于藥物、天然產(chǎn)物等具有生物活性的化合物中，其中雜環(huán)化二芳基甲烷的抗腫瘤活性尤其引人關(guān)注，例如雜環(huán)化二芳基甲烷衍生物來曲唑可通過抑制芳香化酶降低雌激素水平，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用，用于乳腺癌的治療。

2、以下是含有二芳基甲烷結(jié)構(gòu)的部分藥物和天然產(chǎn)物：

3、

4、因此，有必要提供更多雜環(huán)化二芳基甲烷衍生物的高效合成方法以得到多種雜環(huán)化二芳基甲烷衍生物用于藥物開發(fā)。目前，關(guān)于喹喔啉酮二芳基甲烷類化合物及其合成方法鮮有報道，這是因為這類化合物的合成較為困難。

5、氫原子轉(zhuǎn)移(hat)是最具吸引力的c-h鍵活化方法之一，可原子、步驟經(jīng)濟(jì)性地快速合成c-h偶聯(lián)化合物，也可以用于雜環(huán)化二芳基甲烷衍生物的合成。多種雜原子的自由基如s、n、o和鹵素中心自由基可作為有效的hat試劑。其中，鹵素自由基，尤其是溴自由基，因其易得性和高反應(yīng)活性而備受關(guān)注。與氯相比，溴負(fù)離子更容易氧化，而且生成的溴自由基比氯自由基的析氫能力更弱。這使得溴自由基具有更溫和的引發(fā)條件和更優(yōu)越的hat選擇性。利用溴自由基作為hat催化劑的最新進(jìn)展主要基于原位形成的金屬溴中間體的光活化，底物僅限于活化烷烴(如叔烷基、芐基、α-酰基、α-氧代、α-氨基和烯丙基的csp3-h鍵)和醛類化合物，這是因為它們的c-h鍵解離能(bde)接近h-br的成鍵能(87kcal?mol-1)，如下式1所示。

6、

7、然而，當(dāng)存在多個潛在的氫供體和受體時，有機(jī)分子hat的選擇性往往難以控制。如何高效、可控實現(xiàn)位點選擇性c-h鍵活化，這對藥物的高特異選擇性官能化至關(guān)重要。對于亞胺型底物如喹喔啉n＝csp2-h鍵，至今尚未有報道其hat催化活化的案例，這是目前通過hat催化活化底物合成方法的局限性。對于這類底物，在存在多個潛在氫原子供體(如芐基、α-氨基、α-氧和烯丙基c-h鍵)的情況下，選擇性活化n＝csp2-h鍵將是一個巨大的挑戰(zhàn)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、基于此，本發(fā)明的目的是提供一種喹喔啉酮二芳基甲烷類化合物的合成方法，以得到更多的雜環(huán)化二芳基甲烷衍生物用于藥物開發(fā)。

2、實現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案包括如下。

3、第一個方面，本發(fā)明提供了一種喹喔啉酮二芳基甲烷類化合物的合成方法，包括如下步驟：

4、在hat催化劑和光催化劑的作用下，化合物a和化合物b在可見光的照射下反應(yīng)，得到式(i)所示的喹喔啉酮二芳基甲烷類化合物；

5、反應(yīng)式如下：

6、

7、其中，r1選自：取代或者未取代的烷基；

8、各r2分別獨立選自：氫、烷基、鹵素、芳基；

9、r3選自：氫、烷基、鹵素、芳基；

10、r4選自：取代或者未取代的芳基；

11、n選自：0、1、2、3、4；

12、所述光催化劑為mes-acr+clo4-。

13、在其中一些實施例中，r1選自：r5取代或者未取代的c1-c6烷基；

14、r5選自：

15、

16、在其中一些實施例中，r1選自：r5取代或者未取代的c1-c3烷基。

17、在其中一些實施例中，r1選自：甲基、乙基、丙基，或者選自如下基團(tuán)：

18、

19、在其中一些實施例中，各r2分別獨立選自：氫、c1-c6烷基、鹵素、苯基、萘基。

20、在其中一些實施例中，各r2分別獨立選自：氫、甲基、乙基、丙基、氟、溴、氯、苯基、萘基。

21、在其中一些實施例中，r3選自：氫、c1-c6烷基、鹵素、苯基、萘基。

22、在其中一些實施例中，r3選自：氫、甲基、乙基、丙基、叔丁基、氟、溴、氯、苯基、萘基。

23、在其中一些實施例中，r4選自：r6取代或者未取代的苯基、r6取代或者未取代的萘基；r6選自：氫、c1-c6烷基、鹵素、鹵素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、羥基。

24、在其中一些實施例中，r6選自：氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、羥基。

25、在其中一些實施例中，r4選自：

26、

27、在其中一些實施例中，所述化合物a選自：

28、

29、所述化合物b選自：

30、

31、所述喹喔啉酮二芳基甲烷類化合物選自：

32、

33、在其中一些實施例中，所述hat催化劑為n-溴代丁二酰亞胺、n-氯代丁二酰亞胺和/或二溴甲烷，優(yōu)選為n-溴代丁二酰亞胺。

34、在其中一些實施例中，所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷或者四氫呋喃。

35、在其中一些實施例中，所述可見光為藍(lán)光。

36、在其中一些實施例中，所述藍(lán)光的波長為430nm-460nm。

37、在其中一些實施例中，所述藍(lán)光的波長為450nm-456nm。

38、在其中一些實施例中，所述可見光照射是用10w藍(lán)色發(fā)光二極管進(jìn)行照射。

39、在其中一些實施例中，所化合物a、化合物b、hat催化劑和光催化劑的摩爾比為1：1-2：0.2-0.6：0.01-0.05。

40、在其中一些實施例中，所述化合物a、化合物b、hat催化劑和光催化劑的摩爾比為1：1.2-1.7：0.3-0.5：0.01-0.03。

41、在其中一些實施例中，所述反應(yīng)的溫度為15℃-40℃，反應(yīng)時間為8-16小時。

42、在其中一些實施例中，所述反應(yīng)的溫度為20℃-30℃，反應(yīng)時間為10-14小時。

43、第二個方面，本發(fā)明提供了一系列具有式(i)所示結(jié)構(gòu)的喹喔啉酮二芳基甲烷類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者其立體異構(gòu)體：

44、

45、其中，r1選自：取代或者未取代的烷基；

46、各r2分別獨立選自：氫、烷基、鹵素、芳基；

47、r3選自：氫、烷基、鹵素、芳基；

48、r4選自：取代或者未取代的芳基；

49、n選自：0、1、2、3、4。

50、在其中一些實施例中，r1選自：r5取代或者未取代的c1-c6烷基；

51、r5選自：

52、

53、在其中一些實施例中，r1選自：r5取代或者未取代的c1-c3烷基。

54、在其中一些實施例中，r1選自：甲基、乙基、丙基，或者選自如下基團(tuán)：

55、

56、在其中一些實施例中，各r2分別獨立選自：氫、c1-c6烷基、鹵素、苯基、萘基。

57、在其中一些實施例中，各r2分別獨立選自：氫、甲基、乙基、丙基、氟、溴、氯、苯基、萘基。

58、在其中一些實施例中，r3選自：氫、c1-c6烷基、鹵素、苯基、萘基。

59、在其中一些實施例中，r3選自：氫、甲基、乙基、丙基、叔丁基、氟、溴、氯、苯基、萘基。

60、在其中一些實施例中，r4選自：r6取代或者未取代的苯基、r6取代或者未取代的萘基；

61、r6選自：氫、c1-c6烷基、鹵素、鹵素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、羥基。

62、在其中一些實施例中，r6選自：氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、羥基。

63、在其中一些實施例中，r4選自：

64、

65、在其中一些實施例中，所述喹喔啉酮二芳基甲烷類化合物選自：

66、

67、第三個方面，本發(fā)明還提供了所述喹喔啉酮二芳基甲烷類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者其立體異構(gòu)體在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤優(yōu)選為前列腺癌、胰腺癌。

68、第四個方面，本發(fā)明還提供了一種抗腫瘤藥物，由活性成分和藥學(xué)上可接受的輔料制備得到，所述活性成分包含本發(fā)明所述的喹喔啉酮二芳基甲烷類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者其立體異構(gòu)體。

69、本發(fā)明具有如下有益效果：

70、本發(fā)明利用可見光與鹵素自由基協(xié)同催化串聯(lián)反應(yīng)，通過選擇合適的光催化劑、優(yōu)化鹵素自由基前體(hat催化劑)，成功實現(xiàn)了喹喔啉酮化合物n＝csp2-h鍵的選擇性活化，再配合合適的溶劑等反應(yīng)條件，以喹喔啉酮化合物和對甲烯醌類化合物為反應(yīng)原料，高效、高收率的制備得到了一系列喹喔啉酮二芳基甲烷類化合物，豐富了雜環(huán)化二芳基甲烷衍生物的化合物庫，為開發(fā)更多雜環(huán)化二芳基甲烷衍生物活性藥物分子提供了一種簡便有效的合成策略和方法。

71、本發(fā)明的喹喔啉酮二芳基甲烷類化合物的合成方法具有非常高的選擇性，其產(chǎn)物收率高，并且具有原子經(jīng)濟(jì)性、方法簡單、高效、溫和、綠色環(huán)保、合成本低等優(yōu)勢，同時避免了因使用過渡金屬催化劑導(dǎo)致的金屬殘留等問題。

72、本發(fā)明制備得到的喹喔啉酮二芳基甲烷類化合物具有一定的抗腫瘤活性，可以抑制前列腺癌細(xì)胞系和胰腺癌細(xì)胞系的腫瘤細(xì)胞的增殖，可應(yīng)用于制備治療前列腺癌、胰腺癌的抗腫瘤藥物。