本發(fā)明涉及植物天然產(chǎn)物和生物醫(yī)藥，具體地涉及波羅蜜屬植物中異戊烯基多酚類化合物的提取分離方法和在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的藥物和/或輔助改善記憶功能的保健食品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、神經(jīng)退行性疾病是機(jī)體神經(jīng)元結(jié)構(gòu)或功能逐漸喪失而引發(fā)的一類疾病，主要包括阿爾茨海默病(alzheimer’s?disease，ad)、帕金森病(parkinson’s?disease，pd)、亨廷頓氏病(huntington’s?disease，hd)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic?lateralsclerosis，als)、不同類型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(spino-cerebellarataxia，sca)、皮克氏病(pick’s?disease)、腦缺血(cerebral?ischemia，ci)、腦損傷(brain?injury，bi)、癲癇(epilepsy)、原發(fā)性年齡相關(guān)tau蛋白病(primary?age-relatedtauopathy，part)等。目前這類疾病致病機(jī)制尚不明確且無有效的治愈手段，主要的發(fā)病機(jī)制假說有β淀粉樣蛋白(βamyloidprotein，aβ)級(jí)聯(lián)假說、tau蛋白假說以及近年來被廣泛研究的線粒體功能障礙以及自噬損傷假說等。

2、近年來越來越多的臨床研究ad患者腦細(xì)胞中存在大量自噬降解失敗的損傷線粒體(pmid:33184293)和降解失敗的自噬小體(pmid:15751225)，證明線粒體功能障礙以及自噬損傷是ad發(fā)病機(jī)制中的早期事件。自噬是一種細(xì)胞質(zhì)成分的降解機(jī)制，包括以清除損傷細(xì)胞器為主的線粒體自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，以清除胞內(nèi)蛋白聚集體或damp為主的聚集體自噬、過氧化物酶體自噬和溶酶體自噬等。細(xì)胞自噬障礙導(dǎo)致?lián)p傷線粒體、炎癥小體、tau蛋白等異常折疊蛋白無法及時(shí)清除(pmid:30116051)，造成神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體功能持續(xù)性障礙，細(xì)胞代謝失調(diào)、能量不足(pmid:30482941)，引發(fā)病理性神經(jīng)炎癥(pmid:33691134、pmid:33022416)，造成腦組織損傷。因此，增強(qiáng)細(xì)胞自噬，清除損傷的線粒體和錯(cuò)誤折疊的蛋白，為治療神經(jīng)退行性疾病提供了新的藥物開發(fā)靶點(diǎn)(pmid:33184293、pmid:32333835、pmid:35034905、pmid:31577933和pmid:30742114)。

3、波羅蜜屬(artocarpus)是?？浦兄匾囊粋€(gè)屬，全球存在52個(gè)種，分布于東南亞及太平洋的一些島嶼上，我國(guó)約有15種，2亞種。波羅蜜屬植物有非常重要的藥用價(jià)值，許多植物在印度尼西亞、泰國(guó)和斯里蘭卡被用作傳統(tǒng)民間用藥。文獻(xiàn)報(bào)道從波羅蜜屬植物中獲得80多個(gè)異戊烯基酚性化合物，其骨架類型包括異戊烯基多酚類，二氫異戊烯基多酚類、查爾酮類、二氫查爾酮類、雙苯吡酮類、橙酮類、黃烷-3-醇類、2-芳基苯并呋喃類、1，2-二苯乙烯類；這些化合物具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗腫瘤、細(xì)胞毒及抗錐蟲及瘧原蟲、抑制胰脂肪酶、抑制酪氨酸酶、抑制黃嘌呤氧化酶、抑制α-葡糖苷酶和抑制黑色素生產(chǎn)生物活性，尤其是在抗氧化和細(xì)胞毒等方面效果顯著，但未涉及神經(jīng)退行性疾病。

4、菠蘿蜜(artocarpus?heterophyllus?lam.)既是一種特色的熱帶木本糧食作物，也是特色熱帶水果，收錄于《本草綱目》，在中國(guó)主要種植于海南、廣西、廣東、云南等地區(qū)。菠蘿蜜果肉富含菠蘿蜜多糖、酚類化合物、類胡蘿卜素、抗氧化成分等功能組分，具有抗氧化、抗炎、抗癌、輔助降血糖、提高免疫力等有益的生理作用；種子富含抗性淀粉、皂苷、生物堿、有機(jī)酸、氨基酸等功能活性成分，具有緩解痙攣、制止副交感神經(jīng)系統(tǒng)沖動(dòng)、增強(qiáng)免疫力、調(diào)節(jié)情緒、預(yù)防衰老等生理功效，但均未涉及神經(jīng)退行性疾病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，本發(fā)明提供一種具有治療神經(jīng)退行性疾病藥物和改善記憶功能的異戊烯基多酚類化合物及其制藥用途，具有良好的成藥前景。

2、本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

3、本發(fā)明的一個(gè)目的提供了一種異戊烯基多酚類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下述式(i)所示：

4、

5、(i)

6、其中，r2和r5各自獨(dú)立表示h或oh；r1、r3、r4、r7各自獨(dú)立表示h、c5～c10烯基；r6表示h或oh或c5烯基。

7、本發(fā)明還提供了一種異戊烯基多酚類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下述式(i)所示：

8、

9、(i)

10、其中，所述化合物為y1-10，r1-r7如下表格所示：

11、

12、本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種異戊烯基多酚類化合物在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。

13、本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供一種異戊烯基多酚類化合物在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病藥物或輔助改善記憶功能的保健食品中的應(yīng)用，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)以8-geranylapigenin(y1)、桑根酮w(sanggenon?w，y2)、3'-geranyl-3-prenyl-2',4',5,7-tetrahydroxyflavone(y3)、5'-geranyl-5,7,2',4'-tetrahydroxy-flavone(y4)、5'-z-geranyl-5,7,2',4'-tetrahydroxy-flavone(y5)、桑皮酮s(kuwanon?s，y6)、異桑皮酮s(isokuwanon?s，y7)、albanin?d(y8)、3',8-diprenyl-4',5,7-trihydroxy-flavone(y9)、桑皮酮t(kuwanon?t，y10)為代表的異戊烯基多酚類化合物可增強(qiáng)損傷線粒體的自噬功能，抑制tau蛋白磷酸化，改善aβ引發(fā)的學(xué)習(xí)記憶障礙。

14、本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了一種波羅蜜屬植物中異戊烯基多酚類化合物及其提取分離方法，其以菠蘿蜜干燥枝條和樹皮根皮為起始原料，在溶劑提取和色譜柱分離純化方法，得到單體異戊烯基多酚類化合物。

15、其中，提取溶劑依次為70％、水、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，色譜柱分離方法依次為硅膠柱、sephadex?lh-20柱以及制備液相。

16、本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種用于改善記憶或認(rèn)知功能的包含異戊烯基多酚類化合物的藥物組合。

17、本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種用于促進(jìn)自噬功能的包含異戊烯基多酚類化合物的藥物組合。

18、本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種用于制備減少aβ積累的包含異戊烯基多酚類化合物的藥物組合。

19、本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種用于制備抑制tau蛋白磷酸化的包含異戊烯基多酚類化合物的藥物組合。

20、所述神經(jīng)退行性疾病由自噬的降低、β淀粉樣蛋白(aβ)聚集和tau蛋白聚集的至少一種原因引起。

21、所述的神經(jīng)退行性疾病選自阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、腦缺血、腦損傷、癲癇、腦腫瘤和tau蛋白病。

22、所述的tau蛋白病選自額顳葉癡呆、進(jìn)行癡呆纏結(jié)性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、皮克氏病或克雅氏病、進(jìn)行性皮質(zhì)下膠質(zhì)增生、僅、伴發(fā)鈣化的彌漫性神經(jīng)原纖維纏結(jié)、嗜銀顆粒性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化帕金森-癡呆復(fù)征、拳擊員癡呆、唐氏綜合征、gerstmann-straussler-scheinker病、hallerworden-spatz病、包涵體肌炎、creutzfeld-jakob病、多系統(tǒng)萎縮、c型niemann-pick病、朊病毒蛋白大腦淀粉樣血管病、亞急性硬化性全腦炎、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、非-guanamian伴發(fā)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、慢性創(chuàng)傷腦病、腦炎后帕金森綜合征和原發(fā)性年齡相關(guān)tau蛋白病。

23、所述的藥物，包含本發(fā)明的一種或一種以上異戊烯基多酚類化合物、和/或其藥物上可接受的鹽、和/或其立體異構(gòu)體、和/或其前藥分子。

24、“前藥”表示在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)楸炯夹g(shù)所涉及的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的結(jié)構(gòu)的前藥。

25、所述的藥物，包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。

26、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

27、本發(fā)明所述的異戊烯基多酚類化合物能夠顯著促進(jìn)損傷線粒體的自噬功能而不影響正常線粒體的自噬功能，促進(jìn)損傷線粒體的清除，改善神經(jīng)退行性疾病的典型病理特征，如抑制tau蛋白的磷酸化，減少aβ沉積，改善學(xué)習(xí)記憶功能。因此，異戊烯基多酚類化合物在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的藥物或輔助改善記憶功能的保健食品、制備促進(jìn)細(xì)胞自噬或線粒體自噬的制劑、制備抑制tau蛋白磷酸化的制劑、制備清除aβ的制劑中的應(yīng)用前景廣泛。