本發(fā)明涉及精細(xì)化工，尤其涉及一種一鍋法合成托萘酯的工業(yè)化方法。

背景技術(shù)：

1、目前已公開(kāi)的托萘酯(即n-甲基-n-(3-間甲苯基)硫代氨基甲酸-2-萘酯，分子式c19h17nos，分子量為307.41，cas號(hào)：2398-96-1)的合成技術(shù)有：1、在專利us3334126、us20110237798a1中，分別公開(kāi)了：2-萘酚在敷酸劑作用下與硫光氣反應(yīng)，得到硫代氯甲酸-2-萘酯中間體；該中間體在敷酸劑作用下，再與3-(甲氨基)甲苯反應(yīng)，得到托萘酯。或者，3-(甲氨基)甲苯與硫光氣反應(yīng)，生產(chǎn)n-(間甲苯基)-n-甲基硫代氨基甲酰氯中間體，該中間體再與2-萘酚反應(yīng)，得到托萘酯。2、在專利cn104341331a中，由3-(甲氨基)甲苯出發(fā)，先與甲酸反應(yīng)，得到n-甲基-n-(間甲苯基)甲酰胺；甲酰胺與五硫化二磷反應(yīng)，得到n-甲基-n-(間甲苯基)硫代甲酰胺；硫代甲酰胺與磺酰氯反應(yīng)，得到n-(間甲苯基)-n-甲基硫代氨基甲酰氯；最后與2-萘酚反應(yīng)，得到托萘酯。

2、上述“1”中的方法，存在以下問(wèn)題：1、由2-萘酚與硫光氣反應(yīng)生產(chǎn)硫代氯甲酸-2-萘酯時(shí)，會(huì)同時(shí)生產(chǎn)o,o-二萘-2-基硫代碳酸酯(又名托萘酯雜質(zhì)b)。為了降低o,o-二萘-2-基硫代碳酸酯的生成，需要加入過(guò)量的硫光氣，us20110237798a1中過(guò)量了50％，也正是o,o-二萘-2-基硫代碳酸酯的存在，導(dǎo)致最終的托萘酯品質(zhì)下降，為了提高品質(zhì)，就要增加精制的次數(shù)或者溶劑用量，則又導(dǎo)致了總收率的下降。2、將托萘酯分成兩步合成，增加了反應(yīng)、后處理的環(huán)節(jié)和時(shí)間成本，產(chǎn)生了不必要的副產(chǎn)物及廢棄物，對(duì)環(huán)境不友好。

3、上述“2”中的方法，存在以下問(wèn)題：1、原料中的五硫化二磷為有毒、易燃、易爆、易因震動(dòng)和撞擊而起火的物質(zhì)，其粉塵會(huì)刺激眼睛和呼吸道，遇熱或遇水會(huì)分解有毒的硫化氫氣體與磷酸。2、原料中的磺酰氯同樣為毒性物質(zhì)，對(duì)眼睛、皮膚和呼吸道具有腐蝕性，遇水會(huì)放出有毒的氯化氫及硫化物氣體，受熱易產(chǎn)生有毒的硫化物和氯化物煙霧?？梢?jiàn)，專利cn104341331a中的原料五硫化二磷及磺酰氯不但有物理危害，且對(duì)環(huán)境不友好，其毒性也不亞于硫光氣，更重要的是，由3-(甲氨基)甲苯到n-9間甲苯基)-n-甲基硫代氨基甲酰氯需要三步，收率僅57.8％，合成托萘酯則需要四步，總收率僅37.1％，使得該合成方法的商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)力較弱。

4、因此，托萘酯的合成方法及其工業(yè)化應(yīng)用仍然是本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待研究和解決的問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供一種一鍋法合成托萘酯的工業(yè)化方法，用以解決現(xiàn)有技術(shù)中托萘酯的合成路線較長(zhǎng)，副產(chǎn)物生成量較多，后處理環(huán)節(jié)較多，收率較低，生產(chǎn)成本較高的問(wèn)題。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種一鍋法合成托萘酯的工業(yè)化方法，包括：向有機(jī)溶劑中加入3-(甲氨基)甲苯和化合物ⅰ，降溫，滴加化合物ⅱ，然后調(diào)節(jié)所得反應(yīng)體系的ph值為8.0～8.5，保溫反應(yīng)后，靜置分層，然后取油層酸洗，脫色，過(guò)濾，濃縮，重結(jié)晶，烘干，即得類白色的托萘酯產(chǎn)品；托萘酯產(chǎn)品的純度不低于99％；上述化合物ⅰ為硫光氣或2-萘酚鈉鹽溶液，上述化合物ⅱ為2-萘酚鈉鹽溶液或硫光氣，且反應(yīng)過(guò)程中添加的化合物ⅰ與化合物ⅱ非同一物質(zhì)；硫光氣的純度不低于95％。

3、其合成路線如下：

4、

5、本發(fā)明中對(duì)托萘酯的合成路線進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)，以2-萘酚、3-(甲氨基)甲苯和硫光氣為起始原料，在無(wú)機(jī)堿的環(huán)境下，2-萘酚、3-(甲氨基)甲苯和硫光氣之間發(fā)生取代反應(yīng)，一鍋法制備得到托萘酯產(chǎn)品，避免了多步驟合成的繁瑣操作，這大大提高了整個(gè)合成過(guò)程的選擇性、轉(zhuǎn)化率和收率。

6、不同于兩步法中，硫光氣與2-萘酚容易生成不易去除的托萘酯雜質(zhì)b導(dǎo)致托萘酯產(chǎn)品收率降低的情況，或其他多步合成法中的繁瑣步驟，本發(fā)明中的托萘酯合成方法路線短，縮短了反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)條件溫和，節(jié)省了大量的設(shè)備和原輔料投入，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，副產(chǎn)物生成量顯著減少，后處理環(huán)節(jié)步驟減少，三廢排放少，生產(chǎn)成本顯著降低，所得托萘酯產(chǎn)品收率高，純度高，品質(zhì)好，質(zhì)量穩(wěn)定，純度可達(dá)到99％以上。

7、進(jìn)一步地，有機(jī)溶劑為烷烴類或氯代烴類溶劑。

8、進(jìn)一步地，烷烴類溶劑為環(huán)己烷、正己烷、正庚烷中的至少一種，氯代烴類溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的至少一種。

9、進(jìn)一步地，降溫步驟中，溫度降至-5～15℃。

10、進(jìn)一步地，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的ph值使用碳酸氫鈉水溶液，碳酸氫鈉水溶液的濃度為5～9wt％。碳酸氫鈉水溶液不僅能調(diào)整反應(yīng)體系的ph值，還能作為縛酸劑，能與反應(yīng)產(chǎn)生的氯化氫反應(yīng)，防止氯化氫與3-(甲氨基)甲苯反應(yīng)成鹽導(dǎo)致其不能參與反應(yīng)而降低托萘酯產(chǎn)品收率的情況。

11、進(jìn)一步地，保溫反應(yīng)步驟中，反應(yīng)溫度為-5～15℃，反應(yīng)時(shí)間為1～2h。

12、進(jìn)一步地，酸洗步驟中，采用濃度為3wt％的稀鹽酸進(jìn)行酸洗，稀鹽酸的用量為3-(甲氨基)甲苯重量的2～3倍。在合成反應(yīng)，3-(甲氨基)甲苯和硫光氣相對(duì)于2-萘酚均是過(guò)量的，通過(guò)酸洗能將少量未反應(yīng)的3-(甲氨基)甲苯去除，過(guò)量的硫光氣則是通過(guò)碳酸氫鈉水溶液去除。

13、進(jìn)一步地，脫色步驟中，采用活性炭作為脫色劑。

14、進(jìn)一步地，重結(jié)晶步驟中，重結(jié)晶溶劑為異丙醇，異丙醇的使用量為3-(甲氨基)甲苯重量的6～7倍。

15、進(jìn)一步地，烘干步驟中，烘干溫度為50～80℃。

16、進(jìn)一步地，2-萘酚鈉鹽溶液的制備過(guò)程如下：向濃度為20～25wt％的氫氧化鈉溶液中加入2-萘酚，攪拌，在15～40℃下溶解完全，即得。為了增加2-萘酚的反應(yīng)活性及溶解度，將2-萘酚制成鈉鹽溶液，在堿性環(huán)境中，2-萘酚會(huì)形成-o-na，相當(dāng)于變成了離子化合物，極性及電負(fù)性更大，溶解度也更高，且2-萘酚鈉鹽溶液更容易參與及發(fā)生反應(yīng)，促進(jìn)了合成反應(yīng)的進(jìn)行，有利于加快反應(yīng)進(jìn)程。

17、進(jìn)一步地，氫氧化鈉溶液與2-萘酚的摩爾量之比為(1～1.1):1。

18、進(jìn)一步地，有機(jī)溶劑的使用量為2-萘酚重量的2～6倍。

19、進(jìn)一步地，2-萘酚、3-(甲氨基)甲苯和硫光氣的摩爾量之比為1:(1～1.05):(1.05～1.2)。以2-萘酚為基準(zhǔn)，3-(甲氨基)甲苯和硫光氣均稍過(guò)量，能確保其中一種反應(yīng)原料充分完全反應(yīng)，有利于保證其選擇性、轉(zhuǎn)化率及托萘酯產(chǎn)品的收率。

20、進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供了上述托萘酯產(chǎn)品用于制備抗真菌藥劑的用途。本發(fā)明中合成的托萘酯產(chǎn)品為結(jié)晶體，將該托萘酯產(chǎn)品與輔料添加劑混合，即可制成抗真菌藥劑。上述抗真菌藥劑的優(yōu)選劑型包括但不限于：片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、軟膏劑、透皮劑、洗劑等本領(lǐng)域常見(jiàn)劑型。輔料添加劑包括但不限于：賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、等滲劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、吸收促進(jìn)劑等本領(lǐng)域常用添加劑。

21、本發(fā)明提供的一鍋法合成托萘酯的工業(yè)化方法，通過(guò)在無(wú)機(jī)堿的環(huán)境下，2-萘酚、3-(甲氨基)甲苯和硫光氣之間發(fā)生取代反應(yīng)，一鍋法制備得到托萘酯產(chǎn)品，合成過(guò)程中，無(wú)需額外的分離、純化等精制步驟，節(jié)省了大量的設(shè)備和原輔料投入，反應(yīng)速度快，反應(yīng)時(shí)間短，能有效降低反應(yīng)成本，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)及推廣使用。

22、本發(fā)明的方法合成路線短，反應(yīng)條件溫和，與兩步法及多步合成法相比，副產(chǎn)物生成量顯著減少，后處理環(huán)節(jié)步驟減少，副產(chǎn)物及三廢排放少，整個(gè)合成過(guò)程的選擇性、轉(zhuǎn)化率和收率均有所提升，充分體現(xiàn)了綠色工藝的理念。

23、本發(fā)明的托萘酯產(chǎn)品為類白色晶體，且收率高，純度高(可達(dá)到99％以上)，品質(zhì)好，質(zhì)量穩(wěn)定。且該托萘酯產(chǎn)品能與醫(yī)用輔料添加劑混合，制備成各種劑型的抗真菌藥劑，用途廣泛。