本發(fā)明屬于藥物合成，涉及一種水相法合成阿奇霉素中間體的方法。

背景技術(shù)：

1、阿奇霉素作為第二代半合成的十五元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，因其抗菌譜廣、對(duì)腸胃刺激小、口服吸收快、組織滲透性強(qiáng)、半衰期長等優(yōu)點(diǎn)在臨床上被廣泛應(yīng)用。對(duì)常見敏感菌引起的呼吸道、泌尿系統(tǒng)、皮膚軟組織感染及性傳播疾病具有很好效果，在抗感染方面的應(yīng)用十分廣泛，具有非常廣闊的市場前景。

2、目前國內(nèi)外合成阿奇霉素的方法比較一致，大部分以硫氰酸紅霉素為起始物料，與鹽酸羥胺進(jìn)行肟化反應(yīng)得到硫氰酸紅霉素a9-肟，硫氰酸紅霉素a9-肟經(jīng)過游離后得到紅霉素a9-肟(中間體1)，隨后進(jìn)行重排反應(yīng)得到a6,9-亞胺醚(中間體2)，再經(jīng)過還原反應(yīng)得到9-脫氧-9a-氮雜-9a-順式紅霉素a(中間體3)，最后經(jīng)甲基化反應(yīng)得到阿奇霉素，反應(yīng)方程式如下所示。在阿奇霉素制備過程中，肟化與甲基化反應(yīng)過程研究較為充分，工藝條件簡單，收率、質(zhì)量較為優(yōu)異，但重排和還原反應(yīng)過程復(fù)雜，會(huì)最終影響阿奇霉素的收率和質(zhì)量，因此重排和還原反應(yīng)是阿奇霉素制備過程中的關(guān)鍵反應(yīng)，a6,9-亞胺醚(中間體2)和9-脫氧-9a-氮雜-9a-順式紅霉素a(中間體3)是阿奇霉素制備過程中的關(guān)鍵中間體。

3、

4、目前已有諸多文獻(xiàn)報(bào)道用于改進(jìn)重排反應(yīng)和還原反應(yīng)。其中主要有兩種思路，一種是只優(yōu)化重排反應(yīng)或還原反應(yīng)。cn118165055a提到利用三相萃取一步法來催化純化9-脫氧-9a-氮雜-9a-順式紅霉素a，具體為：在反應(yīng)階段加入二氯甲烷/鉑催化體系來促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，在后處理階段加入二氯甲烷/鉑、硫酸銨與甲醇構(gòu)成三相萃取體系來分離產(chǎn)物；cn110684056a提到使用硼氫化鉀和三氟甲磺酸鋅作為催化劑共同還原溶解于甲醇中的a6,9-亞胺醚，同時(shí)后處理階段使用樹脂進(jìn)行脫硼。另一種是一鍋法的思路，將重排和還原反應(yīng)結(jié)合，中間不需要拿到a6,9-亞胺醚固體，cn103880898a提到以紅霉素a9-肟為原料進(jìn)行重排反應(yīng)，隨后直接滴加硼氫化鉀溶液進(jìn)行還原反應(yīng)；cn105481913a也提到以硫氰酸紅霉素a9-肟為原料進(jìn)行重排反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后滴加硼氫化鉀溶液進(jìn)行還原反應(yīng)。上述兩種思路雖然能在一定程度上提高中間體質(zhì)量，簡化操作步驟，但仍需要使用大量有機(jī)溶劑、助劑、催化劑。使用過多物料在小試層面處理較為簡單，但對(duì)于連續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)來說，會(huì)增加溶劑回收成本和物料后處理成本，這顯然不利于工業(yè)化生產(chǎn)及綠色化學(xué)的發(fā)展思路。

5、此外發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，重排反應(yīng)大多數(shù)使用對(duì)甲苯磺酰氯或甲磺酰氯作為重排試劑。cn105481913a、cn103880898a均提到使用對(duì)甲苯磺酰氯參與反應(yīng)，由于對(duì)甲苯磺酰氯不溶于水的特性，重排反應(yīng)中必須有有機(jī)溶劑的參與來促進(jìn)反應(yīng)，通常對(duì)甲苯磺酰氯在反應(yīng)中過量，若有機(jī)溶劑不除去即進(jìn)行還原反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致過多物料被帶入到下步還原反應(yīng)，導(dǎo)致反應(yīng)不完全，雜質(zhì)過大，除雜困難等一系列問題；若在重排反應(yīng)結(jié)束后除去對(duì)甲苯磺酰氯，則需對(duì)有機(jī)試劑進(jìn)行分離，這可能會(huì)分走一部分重排產(chǎn)物，最終會(huì)導(dǎo)致整體收率下降。鑒于以上問題，甲磺酰氯做重排試劑的思路被提出，cn104892697a、cn107739397a均提到使用甲磺酰氯參與反應(yīng)。甲磺酰氯作為活潑催化劑，遇水分解，反應(yīng)結(jié)束后可加水除去，不需分層，過濾等操作。但甲磺酰氯遇水分解的特性不適合在含水體系中反應(yīng)，此外甲磺酰氯為劇毒化學(xué)品，其購買和使用更為嚴(yán)格。因此對(duì)于重排反應(yīng)來說，避免有機(jī)溶劑的使用，選擇一種適合在水相中反應(yīng)的方式顯得尤為重要。

6、還原反應(yīng)主要使用化學(xué)還原法，cn107141324a、cn110483594a、cn113929721a均提到使用硼氫化鉀(鈉)作為催化劑，但此法在還原反應(yīng)過程中會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)很大的問題：

7、1)經(jīng)發(fā)明人多次實(shí)驗(yàn)，在以水作溶劑的還原反應(yīng)中加入硼氫化鉀(鈉)體系會(huì)產(chǎn)生大量氣泡，且氣泡需要較長時(shí)間才能消去，因此非常占用反應(yīng)空間，導(dǎo)致利用率減少，反應(yīng)效率低下，同時(shí)氣泡的瞬間產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致噴料風(fēng)險(xiǎn)，使反應(yīng)危險(xiǎn)性增加。

8、2)還原反應(yīng)結(jié)束后得到的是9-脫氧-9a-氮雜-9a-順式紅霉素a硼酸酯和9-脫氧-9a-氮雜-9a-順式紅霉素a混合物，因此需要在還原反應(yīng)后處理階段將硼酸酯水解。cn113929721a提到還原反應(yīng)結(jié)束后利用ph變化將產(chǎn)物轉(zhuǎn)相，共通過5次分液來除去硼酸酯，但此法需要消耗大量試劑，且操作復(fù)雜，同時(shí)分液時(shí)有產(chǎn)物損失風(fēng)險(xiǎn)，影響產(chǎn)品收率；cn103214531a、cn110684056b提到借助促水解劑輔助進(jìn)行硼酸酯的去除，雖有效果但也需要額外增加促水解劑的使用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)上述問題，本發(fā)明提供了一種水相法合成阿奇霉素中間體(9-脫氧-9a-氮雜-9a-順式紅霉素a)的方法。本發(fā)明創(chuàng)造性地使用聚合物peg-cs(聚乙二醇-殼聚糖)參與重排、還原反應(yīng)，重排反應(yīng)與還原反應(yīng)在水相一鍋法進(jìn)行，peg-cs在反應(yīng)中發(fā)揮四種作用：作為重排反應(yīng)的增溶劑和縛酸劑；還原反應(yīng)的消泡劑和促水解劑。本發(fā)明不需要再額外加入其他助劑、輔料，從源頭上解決了重排、還原反應(yīng)需要使用過多助劑、輔料的問題，顯著降低了溶劑的回收成本和輔料的使用和后處理成本。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種水相法合成阿奇霉素中間體的方法，以紅霉素肟為起始原料，經(jīng)過重排、還原反應(yīng)得到阿奇霉素中間體9-脫氧-9a-氮雜-9a-順式紅霉素a，其特征是，以對(duì)甲苯磺酰氯作為重排試劑，重排反應(yīng)與還原反應(yīng)在水相中一鍋法進(jìn)行，引入聚合物peg-cs(聚乙二醇-殼聚糖)作為增溶劑、縛酸劑、消泡劑和促水解劑參與重排、還原反應(yīng)。

3、具體包括以下步驟：

4、1)重排反應(yīng)：以紅霉素肟為起始原料，以水作為溶劑，加入peg-cs和重排試劑對(duì)甲苯磺酰氯進(jìn)行重排反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后調(diào)節(jié)料液ph4-6；

5、2)還原反應(yīng)：取步驟1)的水溶液，投入硼氫化鉀進(jìn)行還原反應(yīng)，加入硼氫化鉀過程中體系無大量氣泡產(chǎn)生；

6、3)后處理：反應(yīng)結(jié)束后向體系中加入二氯甲烷，加入鹽酸調(diào)節(jié)料液ph<3.0，攪拌后加入堿液調(diào)節(jié)料液ph>9.5，分層取有機(jī)層加水調(diào)節(jié)料液ph＜7.0，分層取水層，加堿至ph>11，減蒸除去水相中殘存的二氯甲烷，攪拌析晶，過濾得固體9-脫氧-9a-氮雜-9a-順式紅霉素a。

7、所述步驟1)中peg-cs(聚乙二醇-殼聚糖)結(jié)構(gòu)式如下，優(yōu)選的，聚乙二醇平均分子量為1000da，殼聚糖平均分子量為5000da，總分子量為6000da。

8、

9、進(jìn)一步的，所述步驟3)分層后，含peg-cs水層收集進(jìn)行集中回收處理(透析后凍干可直接得到純化peg-cs)。

10、優(yōu)選的，所述步驟1)、2)中反應(yīng)溫度均為0-10℃。

11、優(yōu)選的，所述步驟1)中peg-cs與對(duì)甲苯磺酰氯的質(zhì)量比為0.38-0.42：1，優(yōu)選0.404：1。

12、該法整體思路如下：1.peg-cs作為增溶劑提高了對(duì)甲苯磺酰氯在水中的溶解度，能使對(duì)甲苯磺酰氯更有效地參與反應(yīng)，促進(jìn)了重排反應(yīng)在水相中的進(jìn)行，同時(shí)使用對(duì)甲苯磺酰氯也有效避免了劇毒化學(xué)品的使用；2.peg-cs中由于cs含氨基，因此聚合物具有較強(qiáng)的質(zhì)子化能力，可作為重排反應(yīng)的縛酸劑，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，提高重排反應(yīng)的反應(yīng)能力；3.反應(yīng)結(jié)束后料液調(diào)控ph值后可直接加入硼氫化鉀進(jìn)行還原反應(yīng)，由于peg-cs在重排反應(yīng)中作為縛酸劑已經(jīng)被質(zhì)子化，因此質(zhì)子化后的peg-cs可作為類陽離子表面活性劑在還原反應(yīng)階段作為消泡劑進(jìn)行消泡，可顯著降低體系的氣泡，從源頭上解決了料液溢出噴料的風(fēng)險(xiǎn)；4.由于cs中含大量羥基，因此可作為多羥基聚合物用作還原反應(yīng)后處理階段的促水解劑，只需一次調(diào)酸即可完全脫去硼酸酯，不需要過多操作，且除去的peg-cs可直接套用至下一批生產(chǎn)或經(jīng)過簡單處理后回收使用。綜上所述，該法只需引入一種試劑即可參與全部反應(yīng)及后處理，顯著減少了溶劑和輔料的使用，從根本上避免了助劑、輔料的產(chǎn)生和后處理造成的生產(chǎn)壓力，降低了生產(chǎn)成本，因此本發(fā)明的方法非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

13、本發(fā)明的有益效果是：

14、1、peg-cs深度參與反應(yīng)。首先可作為增溶劑、縛酸劑參與重排反應(yīng)，其次可作為消泡劑、促水解劑參與還原反應(yīng)。一種試劑可在整個(gè)反應(yīng)中發(fā)揮多重作用，一專多能，且均有良好效果，有效避免了過多輔料，助劑的使用。同時(shí)除去的聚乙二醇-殼聚糖通過簡單處理可回收使用，因此該法十分適合工業(yè)化生產(chǎn)，符合綠色化學(xué)的要求。

15、2、本發(fā)明使重排反應(yīng)在水相中進(jìn)行成為可能，可與還原反應(yīng)在水相中一鍋法進(jìn)行，避免了重排反應(yīng)階段有機(jī)試劑的使用，使兩步反應(yīng)連貫有序，簡化了操作步驟?？蓮脑搭^避免因?yàn)橛袡C(jī)溶劑使用導(dǎo)致的物料損失，收率降低風(fēng)險(xiǎn)。該法可極大減輕工業(yè)化生產(chǎn)中輔料的儲(chǔ)存、運(yùn)輸、使用問題，有機(jī)溶劑的使用和回收問題。同時(shí)該法可為其他反應(yīng)提供思路，通過選擇合適輔料解決生產(chǎn)過程中的若干問題，降低生產(chǎn)成本。