本文公開(kāi)了新的c-甘露糖苷化合物和組合物及其作為用于治療人類(lèi)疾病的藥物的應(yīng)用。還提供了在人類(lèi)受試者中抑制fimh活性以用于治療疾病(例如尿路感染)的方法。

背景技術(shù)：

1、尿路感染(uti)是女性最常見(jiàn)感染性疾病之一。發(fā)病率和經(jīng)濟(jì)影響是巨大的，其每年在治療上花費(fèi)超過(guò)25億美元。此外，盡管對(duì)初始感染患者施加適當(dāng)?shù)目股丿煼?，但?fù)發(fā)性感染仍是一個(gè)重大問(wèn)題。呈現(xiàn)有急性u(píng)ti初始發(fā)作的女性在初始uti的六個(gè)月內(nèi)發(fā)展出第二次發(fā)作的幾率為25-44％，以及經(jīng)歷第三次發(fā)作的幾率為3％。此外，對(duì)于通常被開(kāi)處方以用于治療或預(yù)防uti的抗生素具有的耐藥性在尿路病原體中迅速傳播，這加劇了對(duì)新型節(jié)制抗生素療法和新型有效抗生素療法(antibiotic-enabling?therapy)的需求。

2、超過(guò)85％的uti由尿路致病性大腸桿菌(upec)引起。革蘭氏陰性細(xì)菌(如upec)是多種急性和慢性感染性疾病的致病因素。這些感染中的許多由宿主配體(通常是多糖部分)和細(xì)菌粘附素(通常在通過(guò)侶伴/引導(dǎo)蛋白途徑(chaperone-usher?pathway)裝配的聚合菌毛纖維的遠(yuǎn)端尖端處表達(dá))之間的關(guān)鍵相互作用引發(fā)。uti的動(dòng)物模型已經(jīng)揭示了，1型菌毛的甘露糖結(jié)合性fimh粘附素對(duì)于upec以及腸桿菌科的其他尿路致病性細(xì)菌成員(如克雷伯氏菌屬種、腸桿菌屬種和檸檬酸桿菌屬種)的定植和侵襲至膀胱上皮內(nèi)至關(guān)重要。

3、1型菌毛錨定在細(xì)菌的外膜上，并且其大部分由重復(fù)的fima蛋白亞單元構(gòu)成，所述重復(fù)的fima蛋白亞單元形成包含厚菌毛桿的螺旋纏繞的圓柱體。通過(guò)由fimf和fimg各一份拷貝構(gòu)成的柔韌的頂部纖維，將遠(yuǎn)端的fimh粘附素蛋白連接到菌毛桿上。所述粘附素尖端蛋白fimh是一個(gè)兩結(jié)構(gòu)域蛋白，由一個(gè)可以將其結(jié)合到菌毛中的菌毛蛋白結(jié)構(gòu)域(fimhp)和包含保守的甘露糖結(jié)合口袋的凝集素結(jié)構(gòu)域(fimhl)組成。結(jié)合于甘露糖的fimh的x射線晶體結(jié)構(gòu)顯示了甘露糖被結(jié)合在fimh上帶負(fù)電荷的口袋中。甘露糖結(jié)合位點(diǎn)是高度保守的，因?yàn)樗趶呐R床upec菌株測(cè)序獲得的300個(gè)fimh基因中是不變的。據(jù)信，正是fimh與甘露糖基化宿主蛋白的相互作用介導(dǎo)了uti過(guò)程中upec和其他腸桿菌科在下泌尿道的定植。

4、為了闡明upec發(fā)病機(jī)理的分子細(xì)節(jié)，已經(jīng)建立了幾種再現(xiàn)人類(lèi)中常見(jiàn)的許多臨床表現(xiàn)的鼠類(lèi)感染模型。這些模型包括急性u(píng)pec感染、慢性和/或復(fù)發(fā)性感染以及與留置尿管相關(guān)的uti。在所有這些模型中，粘附素fimh已被證明在發(fā)病機(jī)理中起著不可或缺的作用，凸顯出它可以作為良好的治療靶標(biāo)。fimh與所述宿主之間的基本相互作用被認(rèn)為是通過(guò)與含高甘露糖的聚糖(例如尿溶蛋白，和在膀胱上皮細(xì)胞表面表達(dá)的、覆蓋于膀胱的腔表面的其他蛋白質(zhì))結(jié)合而發(fā)生的。這種初始的結(jié)合有利于細(xì)菌在膀胱上皮中的定植和侵入到膀胱上皮細(xì)胞中。一旦細(xì)菌內(nèi)化，逃逸到宿主細(xì)胞質(zhì)中的單個(gè)細(xì)菌就可以迅速?gòu)?fù)制并發(fā)展成類(lèi)似生物膜的細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌群落(ibc)。一旦這些群落成熟，它們便能夠在細(xì)胞中擴(kuò)散并逃逸，形成細(xì)絲以躲避中性粒細(xì)胞的吞噬作用。然后，這些細(xì)絲狀細(xì)菌可以繼續(xù)感染鄰近的細(xì)胞，重新開(kāi)始ibc形成和致病周期。重要的是，已經(jīng)在患有急性u(píng)ti的婦女的尿液中觀察到了ibc和細(xì)菌細(xì)絲形成的證據(jù)，這些證據(jù)支持了所述小鼠模型在重現(xiàn)人類(lèi)疾病方面的有效性。

5、與主要由細(xì)菌病原體介導(dǎo)的uti相反，在患有特發(fā)性炎癥性腸病(ibd)(例如克羅恩病(cd)和潰瘍性結(jié)腸炎(uc))的患者中的疾病癥狀是遺傳易感宿主、免疫系統(tǒng)功能失調(diào)和微生物成分之間的復(fù)雜相互作用的結(jié)果。對(duì)患有cd和uc的患者進(jìn)行的活檢組織檢查明顯表現(xiàn)出與腸粘膜相關(guān)的大腸桿菌豐度的增加。對(duì)這些細(xì)菌的分析發(fā)現(xiàn)了一種被稱(chēng)為粘附侵襲性大腸桿菌(aiec)的不同病理類(lèi)型，雖然這些菌株的一部分在基因組上看起來(lái)與upec相似。aiec的鑒定及其在cd和uc中的推定作用已促使若干獨(dú)立小組進(jìn)行了許多隨訪研究，他們檢查了ibd患者中的腸道微生物群。這項(xiàng)工作為回腸cd患者中aiec的過(guò)度生長(zhǎng)提供了實(shí)質(zhì)性證據(jù)，但針對(duì)其他ibd亞型(包括uc、結(jié)腸cd和回腸結(jié)腸cd)卻具有較少的令人信服的數(shù)據(jù)。從cd患者中分離出的回腸腸上皮細(xì)胞的分析鑒定了宿主受體癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子6(ceacam6)的異常表達(dá)，該ceacam6被高度甘露糖基化，并已經(jīng)證明通過(guò)1型菌毛促進(jìn)aiec與這些細(xì)胞結(jié)合。有趣的是，aiec對(duì)腸上皮細(xì)胞的粘附和向其中的侵入導(dǎo)致受體ceacam6的表達(dá)增加，這表明aiec能夠在cd患者中促進(jìn)它們自身的回腸定植。利用表達(dá)人類(lèi)cea家族基因簇(包括ceacam6)的轉(zhuǎn)基因小鼠會(huì)導(dǎo)致aiec定植增加，其再現(xiàn)了cd的許多臨床癥狀，包括嚴(yán)重的結(jié)腸炎、體重減輕和在該模型中存活率的降低。此外，通過(guò)施用抗ceacam6抗體或通過(guò)在細(xì)菌菌株中fimh的遺傳性缺失可以完全消除這些癥狀，這證明fimh識(shí)別cecam6與疾病進(jìn)展之間存在直接聯(lián)系。因此，靶向aiec中的fimh的療法可能對(duì)緩解cd患者的癥狀有很大益處。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了抑制fimh的新型化合物和藥物組合物，以及合成和使用這些化合物的方法，包括通過(guò)給藥所述化合物用于治療患者的fimh介導(dǎo)的疾病的方法。

2、更具體地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

3、

4、其中

5、z為

6、

7、n＝1至3；

8、q為cf3、ch3或cl；

9、r為c1-3烷基(任選地取代有最多7個(gè)氟原子)、c2-6炔基、苯基、-(ch2)m-oh、任選取代的環(huán)丙基、或任選取代的乙烯基；

10、r1、r2和r3獨(dú)立地為h、f、cl、br、c3-6環(huán)烷基、or’、-n(c1-6烷基)2、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基(任選地取代有最多7個(gè)氟原子、最多1個(gè)羥基、最多1個(gè)-n(c1-6烷基)2、和最多1個(gè)-oc1-6烷基)、最多1個(gè)-(co)-nh-ch3、或最多1個(gè)氰基；條件是r2不能同時(shí)全是h；

11、r4為h或f；

12、r’獨(dú)立地為h或c1-6烷基(任選地取代有最多7個(gè)氟原子)；

13、y獨(dú)立地為ch、n，或者在z的結(jié)構(gòu)允許的情況下為cr1，條件是所有y不能同時(shí)為ch；和

14、m＝1至3。

15、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

16、

17、其中

18、z為

19、

20、n＝1至3；

21、q為cf3、ch3或cl；

22、r為c1-3烷基(任選地取代有最多7個(gè)氟原子)、c2-6炔基、苯基、-(ch2)m-oh、任選取代的環(huán)丙基、或任選取代的乙烯基；

23、r1、r2和r3獨(dú)立地為h、f、cl、br、c3-6環(huán)烷基、or’、-n(c1-6烷基)2、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基(任選地取代有最多7個(gè)氟原子、最多1個(gè)羥基、最多1個(gè)-n(c1-6烷基)2、和最多1個(gè)-oc1-6烷基)、最多1個(gè)-(co)-nh-ch3、或最多1個(gè)氰基；條件是r2不能同時(shí)全是h；

24、r4為h或f；

25、r’獨(dú)立地為h或c1-6烷基(任選地取代有最多7個(gè)氟原子)；

26、y獨(dú)立地為c、ch或n，條件是所有y不能同時(shí)為ch；和

27、m＝1至3。

28、為避免疑義，以下通式(i)：

29、

30、也可表示如下

31、

32、而且，為避免疑義，取代基r1、r2和r3可獨(dú)立地選自：h、f、cl、br、c3-6環(huán)烷基、or’、-n(c1-6烷基)2、c2-6烯基、c2-6炔基、-(co)-nh-ch3、氰基和c1-6烷基，其中所述c1-6烷基任選地取代有最多7個(gè)氟原子、最多1個(gè)羥基、最多1個(gè)-n(c1-6烷基)2、和最多1個(gè)-oc1-6烷基，條件是至少一個(gè)r2基團(tuán)不是h，并且條件是只有一個(gè)r2基團(tuán)可為-(co)-nh-ch3或氰基。

33、在一個(gè)實(shí)施方案中，r為c1-3烷基(任選地取代有最多7個(gè)氟原子)、c2-6炔基、苯基、-(ch2)m-oh、任選取代的環(huán)丙基、或任選取代的乙烯基。

34、在一個(gè)實(shí)施方案中，r為c1-3烷基(任選地取代有最多7個(gè)氟原子)、c2-6炔基、苯基、-(ch2)m-oh、環(huán)丙基、或乙烯基。

35、在一個(gè)實(shí)施方案中，r為c1-3烷基、苯基、-(ch2)m-oh、環(huán)丙基、乙炔基、或乙烯基。

36、在一個(gè)實(shí)施方案中，r為甲基、乙基、異丙基、苯基、-(ch2)m-oh、環(huán)丙基、乙炔基、或乙烯基。

37、在一個(gè)實(shí)施方案中，r為甲基或乙烯基。

38、在一個(gè)實(shí)施方案中，r為甲基。

39、在一個(gè)實(shí)施方案中，q為cf3或ch3。在一個(gè)實(shí)施方案中，q為ch3。在一個(gè)實(shí)施方案中，r4為h。

40、在一個(gè)實(shí)施方案中，q為ch3并且r4為h，或者q為cf3并且r4為h。在一個(gè)實(shí)施方案中，q為ch3并且r4為h。

41、在一個(gè)實(shí)施方案中，r1為f、環(huán)丙基、-cf3或氰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1為環(huán)丙基、-cf3或氰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1為-cf3。

42、在一個(gè)實(shí)施方案中，r2獨(dú)立地為-cf3、-f、-cl、-br、氰基、-(co)-nh-ch3、-ch2-ch2-oh、氫或環(huán)丙基；條件是r2不能同時(shí)全是氫。

43、在一個(gè)實(shí)施方案中，r2獨(dú)立地為-f、-cl、氰基或-(co)-nh-ch3。在一個(gè)實(shí)施方案中，r2為f或cl。

44、在一個(gè)實(shí)施方案中，r3為f、cl或br。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3為f。

45、在一個(gè)實(shí)施方案中，z為：

46、

47、其中y1為n或cr1b，并且y2和y3選自n或ch，條件是y1、y2和y3中的至少一個(gè)為n；和

48、其中r1a、r1b、r2a、r2b、r2c、r3a和r3b獨(dú)立地選自：h、f、cl、br、c3-6環(huán)烷基、or’、-n(c1-6烷基)2、c2-6烯基、c2-6炔基、-(co)-nh-ch3、氰基和c1-6烷基，其中所述c1-6烷基任選地取代有最多7個(gè)氟原子、最多1個(gè)羥基、最多1個(gè)-n(c1-6烷基)2、和最多1個(gè)-oc1-6烷基，條件是：

49、當(dāng)y1為cr1b時(shí)，r1a和r1b之一為h；

50、r3a和r3b之一為h；

51、r2a、r2b和r2c中的至少一個(gè)不是h；和

52、r2a、r2b和r2c中只有一個(gè)可為-(co)-nh-ch3或氰基。

53、在一個(gè)實(shí)施方案中，r1a、r1b、r2a、r2b、r2c、r3a和r3b獨(dú)立地選自：h、f、cl、cf3、環(huán)丙基、-(co)-nh-ch3和氰基，條件是：

54、當(dāng)y1為cr1b時(shí)，r1a和r1b之一為h；

55、r3a和r3b之一為h；

56、r2a、r2b和r2c中的至少一個(gè)不是h；和

57、r2a、r2b和r2c中只有一個(gè)可為-(co)-nh-ch3或氰基。

58、在一個(gè)實(shí)施方案中，z為：

59、

60、其中y1、y2、y3、r1a、r2a、r2b和r2c如本文所定義。

61、在一個(gè)實(shí)施方案中，z為：

62、

63、其中y1、y2、y3和r1a如本文所定義。

64、在一個(gè)實(shí)施方案中，y1和y3為n，并且y2為ch。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，當(dāng)y1和y3為n并且y2為ch時(shí)，r1a選自f、環(huán)丙基、-cf3或氰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1a為環(huán)丙基或-cf3。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1a為-cf3。

65、在一個(gè)替代實(shí)施方案中，y3為n，y2為ch，并且y1為cr1b。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，當(dāng)y3為n，y2為ch，y1為cr1b時(shí)，r1a和r1b之一為h，并且另一個(gè)選自f、環(huán)丙基、-cf3或氰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1a和r1b之一為h，并且另一個(gè)選自環(huán)丙基、-cf3或氰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1a和r1b之一為h，并且另一個(gè)選自-cf3或氰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1a為h，并且r1b為-cf3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1a為-cf3，并且r1b為h。

66、在另一個(gè)實(shí)施方案中，y3為ch，y2為n，并且y1為cr1b，r1a和r1b之一為h，并且另一個(gè)選自f、環(huán)丙基、-cf3或氰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1a和r1b之一為h，并且另一個(gè)選自f、-cf3或氰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1a選自f、-cf3或氰基，并且r1b為h。

67、在一個(gè)實(shí)施方案中，y2和y3為n，并且y1為cr1b、r1a和r1b之一為h，并且另一個(gè)選自f、環(huán)丙基、-cf3或氰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1a和r1b之一為h，并且另一個(gè)選自f、-cf3或氰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1a和r1b之一為h，并且另一個(gè)為-cf3。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1a為-cf3，并且r1b為h。

68、在一個(gè)實(shí)施方案中，z為：

69、

70、其中r2a、r2b和r2c如本文所定義。

71、在一個(gè)實(shí)施方案中，r2a、r2b和r2c獨(dú)立地選自：h、f、cl、cf3、環(huán)丙基、-(co)-nh-ch3和氰基，條件是r2a、r2b和r2c中的至少一個(gè)不是h，并且條件是r2a、r2b和r2c中只有一個(gè)可為-(co)-nh-ch3或氰基。

72、在一個(gè)實(shí)施方案中：r2a選自：h、f、cn和-(co)-nh-ch3；r2b選自h、cn和cl；并且r2c選自f和h；條件是r2a、r2b和r2c中的至少一個(gè)不是h，并且條件是r2a、r2b和r2c中只有一個(gè)可為氰基。

73、在一個(gè)實(shí)施方案中：r2a為f或cn，r2b選自h和cl，并且r2c選自f和h。在更具體的實(shí)施方案中，r2a為f，r2b選自h和cl，并且r2c選自f和h。在更具體的實(shí)施方案中，r2a為f，r2b選自h和cl；并且r2c為f。在更具體的實(shí)施方案中，r2a為f，r2b為cl，并且r2c為f。

74、在一個(gè)實(shí)施方案中，z為：

75、

76、在一個(gè)實(shí)施方案中，z為：

77、

78、其中r3a和r3b之一為h，并且另一個(gè)獨(dú)立地選自f、cl、br、c3-6環(huán)烷基、or’、-n(c1-6烷基)2、c2-6烯基、c2-6炔基、-(co)-nh-ch3、氰基和c1-6烷基，其中所述c1-6烷基任選地取代有最多7個(gè)氟原子、最多1個(gè)羥基、最多1個(gè)-n(c1-6烷基)2、和最多1個(gè)-oc1-6烷基。

79、在一個(gè)實(shí)施方案中，r3a和r3b之一為h，并且另一個(gè)獨(dú)立地選自f、cl、cf3。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3a為h，并且r3b獨(dú)立地選自f、cl、cf3。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3a為h，并且r3b為-cf3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上式i化合物

80、其中

81、z為

82、

83、n＝1至3；

84、q為cf3或ch3；

85、r為c1-3烷基、苯基、-(ch2)m-oh、環(huán)丙基、乙炔基或乙烯基；

86、r1為環(huán)丙基、-cf3或氰基；

87、r2獨(dú)立地為-cf3、-f、-cl、-br、氰基、-(co)-nh-ch3、-ch2-ch2-oh、氫或環(huán)丙基；條件是r2不能同時(shí)全是氫；

88、r3為-f、-cl或-br；

89、r4為h或f；

90、y獨(dú)立地為c、ch或n，條件是所有y不能同時(shí)為ch；和

91、m是1至3。

92、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上式i化合物

93、其中z為：

94、

95、其中y1為n或cr1b，并且y2和y3選自n或ch，條件是y1、y2和y3中的至少一個(gè)為n；和

96、其中r1a、r1b、r2a、r2b、r2c、r3a和r3b獨(dú)立地選自：h、f、cl、cf3、環(huán)丙基、-(co)-nh-ch3和氰基，條件是：

97、當(dāng)y1為cr1b時(shí)，r1a和r1b之一為h；

98、r3a和r3b之一為h；

99、r2a、r2b和r2c中的至少一個(gè)不是h；和

100、r2a、r2b和r2c中只有一個(gè)可為-(co)-nh-ch3或氰基；和

101、其中r為甲基或乙烯基；和

102、q為ch3，并且r4為h，或者q為cf3，并且r4為h。

103、在更具體的實(shí)施方案中，q為ch3，并且r4為h。

104、在更具體的實(shí)施方案中，r為甲基。

105、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了選自下列的化合物：

106、(2r,3s,4r,5s,6r)-2-(羥基甲基)-6-((r)-1-(2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)乙基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇；

107、(2r,3s,4r,5s,6r)-2-(羥基甲基)-6-((r)-1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)乙基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇；

108、(2r,3s,4r,5s,6r)-2-(羥基甲基)-6-((r)-1-(2-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)乙基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇；

109、(2r,3s,4r,5s,6r)-2-(羥基甲基)-6-((r)-1-(2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇；

110、(2r,3s,4r,5s,6r)-2-(羥基甲基)-6-((r)-1-(2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)丙基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇；

111、(2r,3s,4r,5s,6r)-2-(羥基甲基)-6-((r)-1-(2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)烯丙基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇；

112、(2r,3s,4r,5s,6r)-2-((s)-1-(4'-氯-3',5'-二氟-3-甲基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-羥基乙基)-6-(羥基甲基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇；

113、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

114、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物為(2r,3s,4r,5s,6r)-2-(羥基甲基)-6-((r)-1-(2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)乙基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇。

115、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物為(2r,3s,4r,5s,6r)-2-(羥基甲基)-6-((r)-1-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)乙基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇。

116、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物為(2r,3s,4r,5s,6r)-2-(羥基甲基)-6-((r)-1-(2-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)乙基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇。

117、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物為(2r,3s,4r,5s,6r)-2-(羥基甲基)-6-((r)-1-(2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)乙基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇。

118、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物為(2r,3s,4r,5s,6r)-2-(羥基甲基)-6-((r)-1-(2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)丙基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇。

119、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物為(2r,3s,4r,5s,6r)-2-(羥基甲基)-6-((r)-1-(2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苯基)烯丙基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇。

120、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物為(2r,3s,4r,5s,6r)-2-((s)-1-(4'-氯-3',5'-二氟-3-甲基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-羥基乙基)-6-(羥基甲基)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇。

121、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式i化合物或藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物的用途。

122、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

123、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防通過(guò)抑制fimh功能或活性而改善的疾病或病癥的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療通過(guò)抑制fimh功能或活性而改善的疾病或病癥。

124、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防通過(guò)抑制fimh功能或活性而改善的疾病或病癥的藥物中的用途。在更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療通過(guò)抑制fimh功能或活性而改善的疾病或病癥的藥物中的用途。

125、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療fimh介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向有此需要的人類(lèi)患者給藥治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

126、在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥為細(xì)菌感染、克羅恩病(cd)或炎性腸病(ibd)。

127、在一個(gè)實(shí)施方案中，所述細(xì)菌感染為抗生素耐藥性細(xì)菌感染。

128、在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病為克羅恩病。

129、在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病為炎性腸病。

130、在一個(gè)實(shí)施方案中，所述細(xì)菌感染為尿路感染(uti)，包括膀胱炎和腎盂腎炎感染。

131、在一個(gè)實(shí)施方案中，所述尿路感染是反復(fù)發(fā)作的。

132、在一個(gè)實(shí)施方案中，所述尿路感染是慢性的。

133、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防uti。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療uti。

134、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式i化合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防uti的藥物中的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式i化合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療uti的藥物中的用途。

135、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療尿路感染(uti)的方法，該方法包括向有此需要的人類(lèi)患者給藥治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

136、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含式i化合物或藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。

137、在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物被配制用于口服(po)給藥。

138、在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物選自片劑和膠囊劑。

139、在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物被配制用于局部給藥。

140、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療fimh介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給藥以下物質(zhì)的步驟：

141、a.治療有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

142、b.另一種治療劑。

143、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式i化合物或藥學(xué)上可接受的鹽與另一種治療劑的組合。