本發(fā)明涉及一種抗病毒藥物及其用途。

背景技術(shù)：

1、核苷酸抗病毒劑可通過直接與天然脫氧核糖底物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，引起病毒dna鏈合成的終止來抑制病毒聚合酶。在已知的用于病毒抑制的核苷酸中，替諾福韋（tfv）是帶有膦酸酯基團(tuán)的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，并且可用作治療hiv或hbv感染的單一藥物或與其他藥物組合的組分。然而，由于膦酸酯基團(tuán)在生理ph下是二價(jià)陰離子，所以tfv具有差的細(xì)胞膜滲透性和低的口服生物利用度（＜10%），這限制了其治療效果。

2、已經(jīng)做出了許多努力來開發(fā)用于臨床應(yīng)用的抗hbv和hiv藥物。例如，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tdf）是由吉利德科學(xué)公司（gilead?sciences?inc.）開發(fā)的第一代替諾福韋前藥。然而，tdf在生理ph和血漿中的穩(wěn)定性差。因此，必須通過口服施用以高劑量給藥，以便在靶組織中產(chǎn)生足夠濃度的tfv并達(dá)到其治療效果。結(jié)果，由于tfv的不穩(wěn)定性，在血漿中也形成高濃度的tfv，從而引起劑量依賴性腎和骨毒性。此外，前藥在代謝時(shí)還會(huì)釋放兩分子潛在毒性的甲醛。替諾福韋艾拉酚胺（taf，也稱為gs-7340）是吉利德的第二代替諾福韋前藥，其具有比tdf改善的血漿穩(wěn)定性、療效和安全性。然而，taf含有酚作為良好的離去基團(tuán)，因此taf在生理ph和血漿中的穩(wěn)定性仍然不好。此外，taf的合成和制造非常困難，并且taf片劑必須與大量干燥劑一起包裝在厚壁瓶中。tdf和taf在生理ph和血漿中的穩(wěn)定性不足，使得這些前藥不適合作為用于治療hiv和hbv感染的長(zhǎng)效肌內(nèi)注射制劑的組分。含有苯酚或具有良好離去能力的類似分子的替諾福韋的其他前藥，例如在taf的丙氨酸部分添加了一個(gè)甲基的hs-10234，具有相同的問題。

3、wo2022271880a1、cn103842369a與wo2012048013a2公開了結(jié)構(gòu)類似于替諾福韋前藥的化合物，但wo2022271880a1提供的化合物主要應(yīng)用于治療癌癥，不涉及抗病毒藥物的研究，無法解決抗hbv和hiv藥物穩(wěn)定性較差的技術(shù)問題；

4、cn103842369a與wo2012048013a2提供的化合物主要用于治療抗丙型肝炎病毒感染（hcv病毒），不涉及抗hbv和hiv藥物效果的研究，抗hcv藥物與抗hbv、hiv藥物的核苷完全不同，其同樣無法解決抗hbv和hiv藥物穩(wěn)定性較差的技術(shù)問題。

5、因此本領(lǐng)域仍然需要進(jìn)一步開發(fā)具有進(jìn)一步改善的穩(wěn)定性、功效和毒性的抗hbv和hiv藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種有良好穩(wěn)定性和功效以及低毒性的抗hbv和hiv藥物。本發(fā)明提供了一種抗病毒藥物及其用途。本發(fā)明提供的化合物藥物具有優(yōu)異的抗病毒活性，在酸性、中性以及人體血漿中具有高穩(wěn)定性，且毒性低，轉(zhuǎn)化效率高。

2、本發(fā)明通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題。

3、本發(fā)明提供一種如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

4、；

5、帶“*”的磷原子，為s構(gòu)型和/或r構(gòu)型。

6、在一些實(shí)施方案中，所述如式i所示化合物為以下任一化合物：

7、和。

8、本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明任一方案所述的如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。

9、在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物還進(jìn)一步包含選自抗病毒劑、免疫治療劑和抗感染劑的附加試劑。

10、本發(fā)明還提供一種本發(fā)明任一方案所述的如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或本發(fā)明任一方案所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療病毒感染的藥物中的應(yīng)用；所述病毒可為hbv病毒或hiv病毒。

11、本發(fā)明化合物可被配制成藥學(xué)上可接受的鹽或呈藥學(xué)上可接受的鹽形式。除非相反地規(guī)定，否則本文所提供的化合物包括此類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。

12、術(shù)語“藥學(xué)上可接受”是指相對(duì)無毒、安全、適合于患者使用。

13、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿反應(yīng)得到的鹽。當(dāng)化合物中含有相對(duì)酸性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學(xué)上可接受的堿與化合物接觸的方式獲得堿加成鹽。當(dāng)化合物中含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學(xué)上可接受的酸與化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。具體可參見handbook?of?pharmaceutical?salts:?properties,?selection,?and?use?(p.heinrich?stahl,?camille?g.?wermuth,?2011,?2nd?revised?edition)。

14、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的輔料”是指除活性藥物成分以外，包含在藥物制劑中的所有物質(zhì)，一般分為賦形劑和附加劑兩大類。具體可參見《中華人民共和國(guó)藥典（2020年版）》、handbook?of?pharmaceutical?excipients?(paul?j?sheskey,?bruno?c?hancock,?garyp?moss,?david?j?goldfarb,?2020,?9th?edition)。

15、術(shù)語“治療”是指消除病因或緩解癥狀。

16、術(shù)語“預(yù)防”是指降低發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

17、在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其可用作tfv前藥。

18、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可在施用后轉(zhuǎn)化為tfv。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可在口服施用后轉(zhuǎn)化為tfv。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可在腸胃外施用后轉(zhuǎn)化為tfv。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可在靶細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為tfv。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可在人肝細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為tfv。

19、對(duì)于前藥，可能期望前藥在體循環(huán)中時(shí)保持完整（即，未裂解），而在靶組織中被裂解（即，釋放母體藥物）。另選地，可能期望前藥在胃腸道（gi）中時(shí)保持完整（即，未裂解），而在從胃腸腔吸收或攝取后（例如，在胃腸腔內(nèi)壁的腸上皮細(xì)胞中或在血液中）裂解（即，釋放母體藥物）。有用的穩(wěn)定性水平可至少部分地由前藥的機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)決定。

20、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物在血漿中是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，在40°c下將本文提供的化合物與血漿孵育6天后，少于約2摩爾%的化合物轉(zhuǎn)化為tfv。

21、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物在血漿中顯示出不小于1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)、9小時(shí)、10小時(shí)、15小時(shí)、20小時(shí)、21小時(shí)、22小時(shí)、23小時(shí)、24小時(shí)或25小時(shí)的穩(wěn)定性。

22、在一些實(shí)施方案中，本文提供的化合物在中性條件下是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，在40°c下將本文提供的化合物在ph?7.0的磷酸鹽緩沖液中孵育30天后，如以下實(shí)施例中所述的測(cè)定中測(cè)量的，化合物的多于約90摩爾%保留。

23、在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

24、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

25、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：

26、（1）本發(fā)明提供的如式i所示化合物具有優(yōu)異的抗hbv和抗hiv的體外抗病毒活性，且毒性低。

27、（2）本發(fā)明提供的如式i所示化合物在酸性、人體血漿以及中性條件下中，均具有較佳的穩(wěn)定性；

28、（3）本發(fā)明提供的如式i所示化合物在pbmc或者h(yuǎn)ep?g2細(xì)胞中，均具有優(yōu)異的轉(zhuǎn)化效率。