本發(fā)明涉及化學(xué)合成，尤其涉及聚氨基酸高分子材料的制備。

背景技術(shù)：

1、據(jù)報道，大于70%的化學(xué)合成藥物存在難溶性問題，約40%的新化學(xué)實體（newchemical?entities,?nces）因其難溶性而無法進(jìn)入臨床實驗，使其應(yīng)用受到很大程度的限制。因此，如何提高難溶性藥物的溶解度具有十分重要的研究價值和現(xiàn)實意義，是醫(yī)藥行業(yè)亟待攻克的難題。

2、傳統(tǒng)的提高難溶性藥物溶解度的方法分為化學(xué)和物理方法。化學(xué)方法主要為藥物分子的結(jié)構(gòu)改造，如在藥物分子中引入親水基團(tuán)（羥基、羧基、氨基等），對弱酸或弱堿藥物可以通過成鹽的方式增加藥物水溶性?；瘜W(xué)方法存在的主要問題是改變了藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其活性可能發(fā)生改變。物理方法包括增溶、助溶、潛溶、包合物、固體分散體、藥物共晶等。增溶主要為借助表面活性劑的作用，通過形成膠束增大藥物的表觀溶解度，其缺點是增溶效果有限，且易受水中離子強(qiáng)度的影響。助溶為依靠助溶劑與難溶性藥物形成絡(luò)合物、復(fù)合物等提高藥物的水溶性，其增溶效果有限，且不易找到合適的助溶劑。潛溶為利用混合溶劑提高藥物的溶解度，往往需要加入有機(jī)溶劑，且該體系遇水或體液稀釋后溶劑組成改變，導(dǎo)致藥物易析出結(jié)晶。包合物為將藥物分子嵌入另一種物質(zhì)分子的空腔內(nèi)，其載藥量較低，制備過程時間較長，后期噴霧干燥能耗大，成本較高。固體分散體是將藥物以分子、無定型或微晶等形式分散在載體材料中，其提高藥物溶解度的效果顯著，但存在物理穩(wěn)定性差的問題，在藥物存儲過程中易發(fā)生藥物結(jié)晶?；诰w工程學(xué)理論設(shè)計的藥物共晶作為一種新的策略，能夠在不改變藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，改善藥物的穩(wěn)定性、溶解度以及生物利用度。藥物共晶是藥物活性成分（active?pharmaceutical?ingredient,?api）和共晶配體（cocrystal?former,?ccf）以固定的化學(xué)計量比通過非共價鍵組成的多組分體系。然而，藥物共晶體系同樣存在共晶配體選擇的局限性，共晶在溶液狀態(tài)下易發(fā)生解離，以及規(guī)?；a(chǎn)等問題。

3、近年來，隨著藥物制劑新技術(shù)的發(fā)展，采用載藥納米粒和藥物納米晶等制劑技術(shù)，在一定程度上解決了難溶性藥物吸收差、生物利用度低等問題。然而，由于難溶性藥物的理化性質(zhì)差異，目前針對提高難溶性藥物溶解度和生物利用度的高性能藥用高分子輔料還比較缺乏，導(dǎo)致需要進(jìn)行大量的處方篩選適用的藥用輔料種類，然而往往優(yōu)選的藥用輔料的增溶效果并不盡如人意。

4、目前，基于聚乙二醇（polyethylene?glycol,?peg）的高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用較為廣泛，主要分為不同分子量的peg材料和peg嵌段共聚物材料，前者主要作為藥物的溶劑或分散載體材料，后者往往是兩親性的嵌段共聚物，對藥物（或藥物分散于載體材料）起到增溶、穩(wěn)定、分散等作用。peg材料作為藥用輔料具有很多優(yōu)勢，例如可有效提高載藥納米粒的物理分散穩(wěn)定性，提高納米粒在體內(nèi)的長循環(huán)時間，較好的生物相容性和安全性，較低的免疫原性等。然而，由于peg材料的廣泛使用使得體內(nèi)或多或少的存在peg抗體（或稱為預(yù)存peg抗體），導(dǎo)致peg材料作為藥用輔料的優(yōu)勢降低，例如加速血液清除現(xiàn)象（accelerated?blood?clearing,?abc）。因此，急需開發(fā)peg替代藥用高分子輔料，在保留peg材料優(yōu)點的同時降低其免疫原性等缺陷。聚乙二醇維生素e琥珀酸酯（d-α-tocopherylpolyethylene?glycol?1000?succinate,?tpgs）是由維生素e和peg1000通過琥珀酸酯鍵連接，其具有兩親性的結(jié)構(gòu)，具有一定的乳化、增溶和分散載藥納米粒或藥物納米晶的作用，是一種比較常見的peg衍生類高分子輔料。然而，tpgs作為藥用輔料具有一些缺點：1）藥用輔料一般都是生理惰性的高分子材料，主要起輔助藥物成型的作用，然而tpgs具有p-gp抑制等生理活性，可能會改變某些藥物的體內(nèi)行為，產(chǎn)生不可預(yù)期的副作用；2）peg材料固有的缺陷，即免疫原性；3）由于peg嵌段長度的固定性，導(dǎo)致其在增溶、乳化、納米分散等方面的效果有限。

5、因此，亟需開發(fā)出一種主要針對難溶性藥物增溶、乳化、分散等制劑技術(shù)應(yīng)用的通用型高性能高分子藥用輔料。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種聚氨基酸高分子材料、制備方法及應(yīng)用，旨在解決背景技術(shù)中存在的現(xiàn)有材料的缺陷問題。

2、本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：

3、本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供一種聚氨基酸高分子材料，其化學(xué)式如下式所示：

4、，其中，n=10~70。

5、進(jìn)一步地，所述聚氨基酸高分子材料以肌氨酸為原料，且肌氨酸被配置為聚合度可調(diào)，通過調(diào)節(jié)tpss親水端肌氨酸的聚合度，可使本發(fā)明的聚氨基酸高分子材料滿足不同處方工藝的需求。

6、進(jìn)一步地，所述肌氨酸的聚合度優(yōu)選為10~70。

7、進(jìn)一步地，所述聚氨基酸高分子材料的原料包括：n-苯氧羰基肌氨酸（sarnpc）、新戊胺、n,n-二異丙基乙胺（dipea）、丁二酸酐、維生素e（ve）、二環(huán)己基碳二亞胺（dcc）和4-二甲氨基吡啶（dmap），在本發(fā)明中，所述的原料是指作為反應(yīng)物直接參與化學(xué)反應(yīng)的物質(zhì)，原料之間通過化合作用生成新的化合物，其中新戊胺在反應(yīng)中起到引發(fā)劑的作用。

8、進(jìn)一步地，所述n-苯氧羰基肌氨酸（sarnpc）、n,n-二異丙基乙胺（dipea）、新戊胺、丁二酸酐、維生素e（ve）、二環(huán)己基碳二亞胺（dcc）和4-二甲氨基吡啶（dmap），其配比為：（10.0~70.0）:（3.0~8.0）:1.0:（1.0~25.0）:（1.0~2.0）:（1.0~2.0）:（0.05~1.0），按當(dāng)量比計。

9、作為優(yōu)選，當(dāng)量比為：14:5:1:1.5:1.2:1.2:0.5，或25:5:1:1.5:1.2:1.2:0.5。

10、作為優(yōu)選，所述聚氨基酸高分子材料的輔料包括有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑被配置為輔助聚合反應(yīng)，在本發(fā)明中，所述的輔料和原料是相對而言的，如前所述，原料直接參與化學(xué)反應(yīng)，而輔料則是為化學(xué)反應(yīng)提供可能性、便利性等反應(yīng)條件的物質(zhì)，例如溶劑、催化劑等。

11、作為優(yōu)選，所述有機(jī)溶劑選自dmso、dmf、dmac、二氯甲烷、乙醚、甲叔醚、異丙醚中的至少一種，在本發(fā)明中，制備化合物整體過程中的不同的步驟可以根據(jù)實際條件和反應(yīng)情況選用不同的有機(jī)溶劑，以達(dá)到本發(fā)明的優(yōu)化效果。

12、作為優(yōu)選，所述聚氨基酸高分子材料的合成路線如下：

13、，其中n=10~70。

14、本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提供一種聚氨基酸高分子材料的制備方法，所述制備方法被配置為制備本發(fā)明第一方面所述聚氨基酸高分子材料，其制備過程如下：

15、（1）合成中間體psarns：

16、（1.1）溶解：按本發(fā)明第一方面所述的配比取原料n-苯氧羰基肌氨酸（sarnpc）和n,n-二異丙基乙胺（dipea）置于反應(yīng)容器中，加入有機(jī)溶劑，攪拌溶清，得溶解液；

17、（1.2）聚合：按本發(fā)明第一方面所述的配比取原料新戊胺加入步驟（1.1）的溶解液中，進(jìn)行聚合反應(yīng)；

18、（1.3）酰胺化：按本發(fā)明第一方面所述的配比取丁二酸酐溶于有機(jī)溶劑后，加入反應(yīng)體系進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得到反應(yīng)液；

19、（1.4）反應(yīng)液加入有機(jī)溶劑，離心沉降過濾后得到固體中間產(chǎn)物psarns；

20、（2）合成產(chǎn)物tpss：

21、（2.1）合成反應(yīng)：取步驟（1）制得的中間產(chǎn)物psarns、維生素e（ve）、二環(huán)己基碳二亞胺（dcc）、4-二甲氨基吡啶（dmap）置于反應(yīng)容器內(nèi)，加入有機(jī)溶劑攪拌反應(yīng)后抽濾，得抽濾液；

22、（2.2）離心：向步驟（2.1）的抽濾液中加入有機(jī)溶劑進(jìn)行離心，析出固體，重復(fù)離心操作至有機(jī)溶劑層澄清，固體真空干燥，得產(chǎn)物tpss。

23、作為優(yōu)選，所述步驟（1.1）和所述步驟（1.3）中的有機(jī)溶劑分別選自dmso、dmf、dmac中的至少一種。

24、作為優(yōu)選，所述步驟（2.1）中的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、dmso、dmf、dmac中的至少一種。

25、作為優(yōu)選，所述步驟（1.4）和步驟（2.2）中的有機(jī)溶劑分別選自乙醚、甲叔醚、異丙醚、正庚烷、正己烷、石油醚中的至少一種。

26、作為優(yōu)選，所述制備過程中，可以通過改變肌氨酸單體的當(dāng)量來調(diào)節(jié)其聚合度，使其能滿足不同處方工藝的需求。

27、本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明提供一種如本發(fā)明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在制備藥物和化妝品方面的應(yīng)用，本方面所述的應(yīng)用是指將本發(fā)明聚氨基酸高分子材料應(yīng)用于制備藥物和化妝品的過程中，作為一種藥用輔料。

28、本發(fā)明的第四方面，本發(fā)明提供一種如本發(fā)明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在溶解化合物方面的應(yīng)用，本方面所述的應(yīng)用是指將本發(fā)明的聚氨基酸高分子材料應(yīng)用于化合物的溶解，這種溶解可以是在化合物制藥領(lǐng)域，也可以是其他的化合物合成領(lǐng)域，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，根據(jù)本發(fā)明所記載的內(nèi)容可知本發(fā)明所提供的聚氨基酸高分子材料對具有溶解性能好的技術(shù)特征，據(jù)此可以聯(lián)想到將本發(fā)明應(yīng)用于不同行業(yè)的化合物溶解方面，在不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動的基礎(chǔ)上，這種應(yīng)用應(yīng)當(dāng)被視為本發(fā)明所要求保護(hù)的一部分。

29、本發(fā)明的第五方面，本發(fā)明提供一種如本發(fā)明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在増溶、分散難溶性藥物方面的應(yīng)用，本方面所述的應(yīng)用是指將本發(fā)明的聚氨基酸高分子材料應(yīng)用于解決難溶性藥物的溶解問題，例如將本發(fā)明用于制備過程或研究過程的溶解操作，或者，對藥物的溶解過程進(jìn)行試驗等，本發(fā)明并不限定具體的應(yīng)用方式，本發(fā)明要保護(hù)的是聚氨基酸高分子材料所具備的能夠增容、分散難溶性藥物的特性。

30、本發(fā)明的第六方面，本發(fā)明提供一種如本發(fā)明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在耐熱性方面的應(yīng)用，本方面所述的應(yīng)用是指利用本發(fā)明的聚氨基酸高分子材料所具備的耐熱性來進(jìn)行相關(guān)的生產(chǎn)和研究等技術(shù)研發(fā)或產(chǎn)品生產(chǎn)活動。

31、本發(fā)明的第七方面，本發(fā)明提供一種如本發(fā)明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在可殺菌性方面的應(yīng)用，本方面所述的可殺菌性是指本發(fā)明的聚氨基酸高分子材料由于自身的一些特性，例如由于本發(fā)明的聚氨基酸高分子材料具有較好的耐熱性能，能夠被高溫殺菌，因此對該材料進(jìn)行殺菌的可行性、便利性以及殺菌效果均會優(yōu)于其他的材料，這種特性便使得本發(fā)明的聚氨基酸高分子材料具有更為廣泛的適應(yīng)性。

32、本發(fā)明的第八方面，本發(fā)明提供一種如本發(fā)明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在作為乳化劑方面的應(yīng)用，本發(fā)明的聚氨基酸高分子材料由于具有良好的乳化性能，可單獨或與其它的乳化劑聯(lián)用，用于乳劑的制備，此種乳劑不限于亞微乳劑、普通乳劑、乳膏等化妝品或藥用制劑等。

33、本發(fā)明的第九方面，本發(fā)明提供一種如本發(fā)明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在作為潤濕劑方面的應(yīng)用。本發(fā)明的聚氨基酸高分子材料由于配置有可調(diào)節(jié)的肌氨酸聚合度，具有較寬的親水親油平衡值（hlb值），因此在一定肌氨酸聚合度范圍內(nèi)具有潤濕劑的性能，此種性能可以改善物料潤濕性，例如在制備固體制劑如片劑、顆粒劑等，以及液體制劑如混懸劑等過程中的物料潤濕和分散方面的應(yīng)用。

34、本發(fā)明的第十方面，本發(fā)明提供一種如本發(fā)明的第一方面所述的聚氨基酸高分子材料，或根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法制得的聚氨基酸高分子材料在作為去污劑方面的應(yīng)用。本發(fā)明的聚氨基酸高分子材料由于配置有可調(diào)節(jié)的肌氨酸聚合度，具有較寬的親水親油平衡值（hlb值），因此在一定肌氨酸聚合度范圍內(nèi)具有去污劑的性能，此種性質(zhì)可使其單獨或與其他去污劑聯(lián)用，用于去污劑產(chǎn)品配方中。

35、本發(fā)明的有益效果是：

36、（1）本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中維生素e聚乙二醇琥珀酸酯（tpgs）作為藥用輔料存在的缺陷和不足，將tpgs的親水鏈段替換成聚肌氨酸鏈段，以聚肌氨酸（polysarcosine,psar）為原料，具有優(yōu)良的生物相容性，其降解產(chǎn)物完全生理無害，生物安全性好，而且聚肌氨酸不帶電荷，具有很好的親水性和隱遁效應(yīng)；此外，聚肌氨酸具有增強(qiáng)納米粒分散、隱遁效應(yīng)、提高納米藥物物理穩(wěn)定性的作用，能夠有效提高產(chǎn)物的性能。

37、（2）本發(fā)明所合成的產(chǎn)物tpss為兩親性嵌段共聚物，即維生素e為親脂性鏈段，不同聚合度的聚肌氨酸為親水性鏈段，該兩親性結(jié)構(gòu)使得其具有增溶、乳化、載藥納米粒穩(wěn)定劑、藥物納米晶分散穩(wěn)定劑、去污、潤濕、消泡等常見兩親性材料所具有的共性屬性。

38、（3）由于原料和化合物結(jié)構(gòu)的改進(jìn)，本發(fā)明的產(chǎn)物tpss與現(xiàn)有的peg衍生類高分子材料相比（例如：tpgs）具有與其相似或更優(yōu)的理化特性，即納米藥的隱遁效應(yīng)、優(yōu)良的物理分散性和穩(wěn)定性、較好的黏膜滲透性等，而且，tpss還能夠克服由于體內(nèi)預(yù)存peg抗體產(chǎn)生的免疫原性等問題。

39、（4）通過實驗證明，本發(fā)明的產(chǎn)物tpss在乳化性能、耐熱性、增溶性、藥物納米晶分散性和穩(wěn)定性等方面都展現(xiàn)出較為優(yōu)越的效果。