本發(fā)明屬于醫(yī)藥，一種靶向egfr突變的二甲基氧膦取代的苯胺嘧啶衍生物、其制備方法、用途及其制成的藥物。

背景技術(shù)：

1、癌癥是21世紀(jì)一個主要的社會、公共衛(wèi)生和經(jīng)濟問題，導(dǎo)致全球十分之三的人過早死亡。從國際癌癥研究機構(gòu)（iarc）最新統(tǒng)計的2022?年全球癌癥負(fù)擔(dān)情況來看，肺癌在2020?年被乳腺癌超越后，再次成為全球發(fā)病率最高的第一大癌癥（占總病例的12.4%），其次是女性乳腺癌（11.6%）、結(jié)直腸癌（9.6%）、前列腺癌（7.3%）和胃癌（4.9%）。并且肺癌也是癌癥死亡率第一的癌癥，占癌癥死亡總數(shù)的18.7%。這與肺癌早期通常沒有癥狀有關(guān)，一旦發(fā)現(xiàn)，就有可能已經(jīng)發(fā)展到了晚期，而且肺癌的預(yù)后較差。肺癌最常見的類型為非小細(xì)胞肺癌(nsclc)?約占85%。

2、在過去的20年中，肺癌的治療取得了很多進展。目前肺癌的藥物治療手段主要包括化療、免疫治療以及分子靶向治療。在非小細(xì)胞肺癌的藥物治療中，靶向治療藥物相對于傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物，其可以更加精確地作用于腫瘤組織，大大減少了對周圍正常組織的損傷，不僅降低了患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，還顯著提高了抗擊腫瘤的準(zhǔn)確性。隨著腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展與推進，靶向藥物治療成為了近年來腫瘤學(xué)界的研究熱點之一。

3、隨著對腫瘤細(xì)胞使用的癌基因驅(qū)動信號通路研究的發(fā)展，蛋白酪氨酸激酶家族的egfr?編碼的原癌基因egfr?及其家族相關(guān)基因突變是造成肺癌患者，尤其是nsclc?患者腫瘤病發(fā)的主要原因。egfr?酪氨酸激酶是一種具有胞質(zhì)激酶活性跨膜糖蛋白，位于細(xì)胞膜表面，可將重要的生長因子信號從細(xì)胞外環(huán)境傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)。egfr?信號通路在細(xì)胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。egfr?激酶一般以單體形式存在，需要靠配體（egf）結(jié)合激活才具有酪氨酸激酶活性；通過配體激活后，其主要是通過形成二聚體的形式來進行細(xì)胞信號傳導(dǎo)，從而引發(fā)一系列的生理活動?？偟膩碚f，egfr?信號通路異常激活可能會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不受控制的生長，轉(zhuǎn)移性的擴散及血管形成。

4、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(egfr-tkis)已被證明對非小細(xì)胞肺癌患者有效，且是目前最常用的延長患者生命的藥物。針對egfr抑制劑開發(fā)的藥物已有三代歷程，第一代?egfr-tkis?為可逆型egfr-tkis，其分子結(jié)構(gòu)中都含有4-氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)，例如gefitinib、erlotinib等。盡管在使用gefitinib?或erlotinib?治療nsclc?的患者顯現(xiàn)出了良好的治療效果，但是通常在連續(xù)用藥9-14?個月后出現(xiàn)了不同程度的藥物耐藥。在高達(dá)68%的對egfr-tkis獲得性耐藥的患者中檢測到了t790m?突變，為了克服第一代?egfr-tkis在治療nsclc?患者產(chǎn)生的egfrt790m?突變的耐藥性問題，第二代egfr-tkis被研發(fā)出來。第二代egfr-tkis?在結(jié)構(gòu)上引入了丙烯酰胺結(jié)構(gòu)，其用于與cys797?進行邁克爾加成反應(yīng)，形成共價egfr?復(fù)合物。但由于劑量限制性皮疹和胃腸道毒性極大的限制了其臨床應(yīng)用，大多數(shù)第二代egfr-tkis?的最大耐受劑量均低得令人無法接受。第三代以osimertinib為代表egfr-tkis克服egfrt790m臨床耐藥性突變，對egfrt790m突變具有良好的選擇性，從而克服了第二代egfr-tkis所見的臨床毒性。然而，由于cys797突變?yōu)閟er79干擾與不可逆egfr抑制劑osimertinib形成共價鍵，從而顯著降低藥物活性，克服三代突變的耐藥性是第四代egfr抑制劑的使命。隨著越來越多的egfr突變nsclc患者接受奧西替尼治療，為這一群體制定治療策略的重要性將在不久的將來增加。

5、因此，開發(fā)更多活性更好的egfr抑制劑，這對于包括肺癌在內(nèi)的癌癥的治療具有積極的意義，是本領(lǐng)域的重要課題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的問題，本發(fā)明提供一種靶向egfr突變的二甲基氧膦取代的苯胺嘧啶衍生物、其制備方法、用途及其制成的藥物。

2、式i所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其溶劑合物，或其晶型，所述化合物結(jié)構(gòu)式為：

3、

4、式i

5、其中，

6、r1選自取代或未取代的3-10元雜環(huán)烷基，其中，取代基選自c1-c10烷基、c1-c10?；?、3-10元雜環(huán)烷基、被至少一個c1-c10烷基取代的3-10元雜環(huán)烷基；

7、r2選自硝基、氨基、取代或未取代的c1-c10酰胺基、取代或未取代的c1-c10磺酰胺基、取代或未取代的c1-c10胺基，其中，取代基選自鹵素、c6-c10芳基、被至少一個r21取代的c6-c10芳基、鹵磺?；?；

8、r21選自鹵素、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、鹵磺?；?。

9、優(yōu)選的，所述化合物結(jié)構(gòu)式為：

10、

11、式ii

12、其中，

13、r11選自c1-c10烷基、c1-c10?；?、3-10元雜環(huán)烷基、被至少一個c1-c10烷基取代的3-10元雜環(huán)烷基。

14、優(yōu)選的，所述化合物結(jié)構(gòu)式為：

15、

16、式iii。

17、優(yōu)選的，r2選自硝基、氨基、取代或未取代的c1-c2酰胺基、取代或未取代的c1-c2磺酰胺基、取代或未取代的c2胺基，其中，取代基選自f、cl、苯基、被一個r21取代的苯基、鹵磺?；?；

18、r21選自cl、甲基、甲氧基、鹵磺?；?。

19、優(yōu)選的，r2選自硝基或。

20、優(yōu)選的，所述化合物結(jié)構(gòu)式選自：

21、

22、

23、本發(fā)明還提供上述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其溶劑合物，或其晶型的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

24、

25、步驟1，將2-碘苯胺與二甲基氧化膦反應(yīng)，得到化合物1；

26、步驟2，將化合物1與2,4,5-三氯嘧啶反應(yīng)，得到化合物2；

27、步驟3，將化合物2與4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺反應(yīng)，得到化合物3；

28、步驟4，將化合物3與化合物反應(yīng)，得到化合物4；

29、步驟5，將化合物4進行還原反應(yīng)，得到化合物5；

30、步驟6，將化合物5與r2oh反應(yīng)，或?qū)⒒衔?與r2cl反應(yīng)，得到式ii所示化合物；

31、其中，r2oh為羧酸類化合物，r2cl為酰氯類化合物；

32、步驟1中，反應(yīng)在催化劑的作用下進行，催化劑選自磷酸鉀和乙酸鈀/xantphos的組合；反應(yīng)的溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺；反應(yīng)的溫度為110-130?℃；反應(yīng)時間為2-6?h；

33、步驟2中，反應(yīng)在堿的作用下進行，堿選自k2hpo3；反應(yīng)的溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺；反應(yīng)的溫度為60-70℃；反應(yīng)時間為3-5?h；

34、步驟3中，反應(yīng)在酸的作用下進行，酸選自對甲基苯磺酸，反應(yīng)的溶劑選自正丁醇、異丁醇中的至少一種；反應(yīng)的溫度為110-130?℃；反應(yīng)時間為1-3?h；

35、步驟4中，反應(yīng)在堿的作用下進行，堿選自碳酸鉀、碳酸銫中的至少一種；反應(yīng)的溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺；反應(yīng)的溫度為110-130?℃；反應(yīng)時間為3-5?h；

36、步驟5中，反應(yīng)的還原劑選自鋅、鐵中的至少一種；反應(yīng)在催化劑的作用下進行，催化劑選自氯化銨；反應(yīng)的溫度為60-70℃；反應(yīng)時間為20-40?min；

37、步驟6中，反應(yīng)在縮合劑、催化劑和堿的作用下進行，縮合劑選自1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽，催化劑選自1-羥基苯并三氮唑，堿選自三乙胺，溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺；反應(yīng)的溫度為60-70℃；反應(yīng)時間為1-4?h。

38、本發(fā)明還提供上述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其溶劑合物，或其晶型在制備酪氨酸激酶抑制劑中的用途。

39、優(yōu)選的，所述酪氨酸激酶抑制劑是抑制egfr磷酸化的藥物。

40、優(yōu)選的，所述酪氨酸激酶抑制劑是治療癌癥的藥物。優(yōu)選的，所述癌癥為肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、乳腺癌、食道癌、鼻咽癌、子宮癌、結(jié)腸癌、直腸癌、白血病、骨癌、淋巴癌中的至少一種。

41、優(yōu)選的，所述酪氨酸激酶抑制劑是治療肺癌的藥物。優(yōu)選的，所述肺癌為非小細(xì)胞肺癌。更優(yōu)選的，所述肺癌為egfr突變型非小細(xì)胞肺癌。

42、本發(fā)明還提供一種藥物組合物，它是以上述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其溶劑合物，或其晶型作為活性成分，加上藥物上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。

43、本發(fā)明中提供的化合物和衍生物可以根據(jù)?iupac(?國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會?)或cas(?化學(xué)文摘服務(wù)社，columbus，oh)?命名系統(tǒng)命名。

44、關(guān)于本發(fā)明的使用術(shù)語的定義：除非另有說明，本文中基團或者術(shù)語提供的初始定義適用于整篇說明書的該基團或者術(shù)語；對于本文沒有具體定義的術(shù)語，應(yīng)該根據(jù)公開內(nèi)容和上下文，給出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給予它們的含義。

45、“取代”是指分子中的氫原子被其它不同的原子或分子所替換。

46、碳?xì)浠鶊F中碳原子含量的最小值和最大值通過前綴表示，例如，前綴ca-cb烷基表明任何含“a”至“b”個碳原子的烷基。因此，例如，“c1-c6烷基”是指包含?1～6個碳原子的烷基。

47、“烷基”是指具有指定數(shù)目的成員原子的飽和烴鏈。例如，c1-c6烷基是指具有1至6個成員原子，例如1至4個成員原子的烷基基團。烷基基團可以是直鏈或支鏈的。代表性的支鏈烷基基團具有一個、兩個或三個支鏈。烷基基團可任選地被一個或多個如本文所定義的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、異戊基和新戊基)和己基。烷基基團也可以是其他基團的一部分，所述其他基團為例如c1-c6烷氧基。

48、“烷氧基”是指烷基通過氧原子與連接位點連接的基團，例如甲氧基是指-och3。

49、“芳基”指具有共軛的π電子體系的全碳單環(huán)或多環(huán)（包括稠環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)），比如包括但不限于：苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。所述芳環(huán)可以稠合于其它環(huán)狀基團(包括飽和和不飽和環(huán))，但不能含有雜原子如o、n或s，同時連接母體的點必須在具有共軛的π電子體系的環(huán)上的碳原子上，比如包括但不限于、、、等。

50、“雜環(huán)”、“雜環(huán)烷基”指包含至少一個雜原子且具有單個環(huán)的的飽和環(huán)或非芳香性的不飽和環(huán)；其中雜原子指氮原子、氧原子、硫原子；

51、“酰胺基”是指通過碳鏈與連接位點連接，且碳鏈中包含至少一個酰胺鍵（即-conh-）的基團。

52、“磺酰胺基”是指通過碳鏈或氮原子與連接位點連接，且碳鏈中包含至少一個磺酰胺鍵（即-so2nh-）的基團。

53、“胺基”是指通過碳鏈或氮原子與連接位點連接，且碳鏈中包含至少一個氮原子的基團。

54、“酰基”是指通過碳基（即-co-）與連接位點連接的基團。

55、“鹵素”為氟、氯、溴或碘。

56、“鹵磺酰基”是指-so2x，其中x選自鹵素。

57、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指某載體、運載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常在化學(xué)上或物理上與構(gòu)成某藥物劑型的其它成分相兼容，并在生理上與受體相兼容。

58、術(shù)語“鹽”和“可藥用的鹽”是指上述化合物或其立體異構(gòu)體，與無機和/或有機酸和堿形成的酸式和/或堿式鹽，也包括兩性離子鹽（內(nèi)鹽），還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。這些鹽可以是在化合物的最后分離和純化中直接得到。也可以是通過將上述化合物，或其立體異構(gòu)體，與一定數(shù)量的酸或堿適當(dāng)（例如等當(dāng)量）進行混合而得到。這些鹽可能在溶液中形成沉淀而以過濾方法收集，或在溶劑蒸發(fā)后回收而得到，或在水介質(zhì)中反應(yīng)后冷凍干燥制得。本發(fā)明中所述鹽可以是化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。

59、在某些實施方式中，本發(fā)明的一種或多種化合物可以彼此聯(lián)合使用。也可選擇將本發(fā)明的化合物與任何其它的活性試劑結(jié)合使用，用于制備調(diào)控細(xì)胞功能或治療疾病的藥物或藥物組合物。如果使用的是一組化合物，則可將這些化合物同時、分別或有序地對受試對象進行給藥。

60、本發(fā)明提供了式i所示的一類二甲基氧膦取代的苯胺嘧啶衍生物，其表現(xiàn)出良好的選擇性抑制egfrt790m/c797s/l858r激酶和egfrl858r/t790m激酶活性，egfrt790m/c797s/l858r激酶抑制活性具有比奧西替尼更好的作用，在分子水平的共晶結(jié)構(gòu)直觀看出這些化合物可與egfrt790m/c797s/l858r蛋白atp結(jié)合口袋緊密結(jié)合。實驗結(jié)果表明這些化合物對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系具有明顯的抑制效果，特別是對于egfr突變型細(xì)胞nci-h1975細(xì)胞具有良好的選擇性，抑制效果顯著,?且本發(fā)明的化合物對正常細(xì)胞毒性低。因此，本發(fā)明為臨床治療癌癥提供了一種新的用藥選擇，具有很好的應(yīng)用前景。

61、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

62、以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。