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      一種針對(duì)IL17RA分子多肽AL-8(0)及其應(yīng)用

      文檔序號(hào):40379382發(fā)布日期:2024-12-20 12:01閱讀:13來源:國知局
      一種針對(duì)IL17RA分子多肽AL-8(0)及其應(yīng)用

      本發(fā)明涉及生物藥物領(lǐng)域,具體涉及一種針對(duì)il17ra分子多肽al-8(0)及其應(yīng)用。


      背景技術(shù):

      1、白細(xì)胞介素17(il17)指的是一個(gè)促炎性細(xì)胞因子家族,其中包括一系列促炎類型的細(xì)胞因子,這些細(xì)胞因子主要由t輔助細(xì)胞17(th17)產(chǎn)生。在自身免疫類疾病發(fā)生初始過程中,大量經(jīng)由apcs刺激的初始t細(xì)胞會(huì)分化為th17細(xì)胞,這些分化形成的th17細(xì)胞會(huì)大量產(chǎn)生il17家族細(xì)胞因子。il17家族第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子為il17a,于1993年首次于嚙齒類動(dòng)物的激活t細(xì)胞雜交瘤中被克隆出來,在被發(fā)現(xiàn)之初被命名為細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白8(ctla-8),后來的研究發(fā)現(xiàn)其具有類似于細(xì)胞因子的效應(yīng),故更名為il17a,而ctla-8的名字則繼續(xù)沿用在嚙齒類動(dòng)物細(xì)胞表面的相同蛋白上。

      2、il17家族成員作為被細(xì)胞分泌到微環(huán)境中的游離細(xì)胞因子,其發(fā)揮作用離不開與目標(biāo)受體之間的結(jié)合。其中il17a與受體il17ra相互作用時(shí),il17a首先會(huì)通過與細(xì)胞表面受體il17ra結(jié)合,進(jìn)而與il17rc/rd形成異源二聚體從而介導(dǎo)下游信號(hào)。此反應(yīng)過程經(jīng)由抗原呈遞細(xì)胞(apcs)分泌的細(xì)胞因子(tgfβ、il6、il23等)會(huì)誘導(dǎo)初始t細(xì)胞分化為th17細(xì)胞,分化后的th17會(huì)分泌大量il17a,然后il17a與il17ra之間的結(jié)合可以誘導(dǎo)多種靶細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)表達(dá)多種炎癥因子和趨化因子來發(fā)揮其促進(jìn)炎癥反應(yīng)的功能,如il-6、g-csf、gm-csf、il-1β、tgf-β、tnf-α等,并且也可以引起多種炎癥反應(yīng)通路的激活如nf-κb通路、mapks通路等,從而激活更多的炎癥反應(yīng)招募更多的免疫細(xì)胞,并且分泌更多的炎癥因子。而這種炎癥區(qū)域過多的炎癥細(xì)胞聚集與炎癥區(qū)域過多的炎癥因子存留往往會(huì)成為自身免疫類疾病的主要誘因。而對(duì)于自身免疫類疾病來說,免疫系統(tǒng)分辨能力的缺陷從而使apcs產(chǎn)生反應(yīng)的免疫原性物質(zhì),引發(fā)了th17細(xì)胞的分化增加,并引發(fā)下游一系列的過度炎癥反應(yīng)與自身免疫疾病反應(yīng)。

      3、而在自身免疫類疾病治療過程中,緩解患者病變位置的炎癥反應(yīng)程度是非常重要的,這不僅僅是為了對(duì)患者的疾病進(jìn)行有效的治療,而且也是大大緩解患者在疾病發(fā)病過程身心痛苦的必要過程。在自身免疫類疾病的發(fā)病過程中,il17a與il17ra之間的相互作用是影響炎癥反應(yīng)程度的關(guān)鍵因素之一。通過抑制炎癥反應(yīng)區(qū)域免疫細(xì)胞的il17a或il17ra表達(dá),或者阻斷il17a與il17ra之間的相互作用,可以減輕過度的炎癥反應(yīng),從而達(dá)到緩解自身免疫類疾病癥狀的目的,并配合其他藥物從而對(duì)疾病實(shí)現(xiàn)有效的治療。因此從藥品開發(fā)的角度來看,阻斷il17a與il17ra之間的相互作用是治療自身免疫性疾病癥狀的一個(gè)好方向。

      4、對(duì)于此治療方向,目前市面上也有很多以il17a作為靶點(diǎn)的自身免疫類疾病治療藥物,通過阻斷il17a-il17ra相互作用來緩解疾病癥狀。但是針對(duì)il17a的細(xì)胞表面受體il17ra,目前的靶向藥物研究較少,已上市的藥物也較少,因而此領(lǐng)域存在較大的研究缺口,同時(shí)也具有廣闊的研究前景。還需要注意的是,il17家族的分子大多需要與il17ra結(jié)合才能發(fā)揮其功能,除了il17a我們也不能忽視其他il17家族分子的存在,il17ra靶向藥物具有阻斷多種il17分子發(fā)揮作用的潛力,多種il17a靶向藥物針對(duì)自身免疫類疾病治療效果較差的原因都指向了沒有阻斷其他il17家族分子這一方向。另外il17a-il17ra互作的抑制最終目的是抑制靶細(xì)胞的免疫反應(yīng),而相比作用于細(xì)胞因子的藥物,直接作用于靶細(xì)胞的藥物可以直接干預(yù)細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路,減少對(duì)非目標(biāo)生理過程的影響,從而呈現(xiàn)更高的特異性,獲得更為明顯和持久的療效,從而有望在治療自身免疫性疾病時(shí)實(shí)現(xiàn)更好的治療效果。

      5、因此針對(duì)il17ra進(jìn)行自身免疫類疾病治療研究,針對(duì)il17ra開發(fā)相關(guān)靶向藥物,是一項(xiàng)較為緊急且具有一定創(chuàng)新性與科研意義的課題,并且具有較高經(jīng)濟(jì)社會(huì)需求程度。


      技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

      1、本發(fā)明要解決的問題

      2、目前針對(duì)il17ra進(jìn)行靶向治療的自身免疫類疾病治療藥物極為缺少,而本發(fā)明的多肽作用于il17ra來抑制il17a-il17ra通路,從而實(shí)現(xiàn)抗炎作用,具有很高的創(chuàng)新性。經(jīng)過多種實(shí)驗(yàn)?zāi)P万?yàn)證,其具有良好的抗炎效果,因此極具開發(fā)前景。

      3、技術(shù)方案

      4、為了解決上述問題,本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下:

      5、一種多肽al-8(0),其特征在于,其氨基酸序列為:aspviyhl-nh2,及與該多肽80%以上同源的氨基酸序列。

      6、一種藥物組合物,其特征在于,其含有所述的多肽al-8(0)與藥學(xué)上可接受的輔料。其中所述輔料包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑和穩(wěn)定劑。

      7、所述的藥物組合物,其特征在于所述的藥物可通過多種給藥方式預(yù)防或治療自身免疫類疾病,包括皮下或肌肉注射,靜脈注射或者靜脈滴注,口服給藥如藥丸、膠囊等,鼻噴劑。

      8、所述的多肽al-8(0)或所述的藥物組合物在制備治療自身免疫類疾病治療藥物中的應(yīng)用。

      9、所述的應(yīng)用,其特征在于所述的自身免疫類疾病包括:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、再生障礙性貧血、干燥綜合征、蕁麻疹、過敏性鼻炎或哮喘。

      10、所描述的多肽al-8(0)序列中“-nh2”表示肽鏈c末端進(jìn)行了酰胺化修飾。

      11、定義

      12、如本文所用,術(shù)語“一”或“一個(gè)”可以表示一個(gè)。

      13、如本文所使用的,術(shù)語“或”是指“和/或”,除非明確地指示僅替代物或替代物是相互排斥的,盡管本公開支持指代僅是替代物以及“和/或”的定義。

      14、如本文所用,術(shù)語“另一”是指至少第二個(gè)或更多個(gè)。

      15、如本文所使用的,術(shù)語“約”用于指示值包括用于確定值的設(shè)備、方法的誤差的固有變化,或存在于研究對(duì)象之間的變化。

      16、可使用本治療方法的自身免疫類疾病包括任何類型,例如外源性或內(nèi)源性抗原所引起的那些。通常,人體異常的免疫反應(yīng)攻擊正常細(xì)胞所產(chǎn)生的狀況,目前發(fā)現(xiàn)的至少有80種的此類疾病,幾乎可發(fā)生在人體的任何部位,且癥狀經(jīng)常是斷續(xù)式的發(fā)作。示例性的疾病類型可以包括但不限于來自以下器官的自身免疫性疾病,選自:皮膚、呼吸道、甲狀腺、血液、胃腸道、結(jié)腸、盲腸、胃、腦、頭、頸、脊柱、卵巢、睪丸、腎、喉、肉瘤、肺、膀胱、前列腺和乳腺。可以使用本文提供的方法治療的自身免疫類疾病的其它實(shí)例包括但不限于異位性皮膚炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、哮喘、嚴(yán)重過敏反應(yīng)、過敏性休克、食物過敏、新生兒溶血癥、自身免疫溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、大皰性類天皰瘡、尋常性天皰瘡、風(fēng)濕熱、古巴斯捷氏綜合征、格林-巴利綜合征、彌漫性毒性甲狀腺腫、重癥肌無力、惡性貧血、過敏性紫癜、過敏性血管炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、農(nóng)夫肺癥、鏈球菌感染后腎小球腎炎、血清病、阿瑟氏反應(yīng)、全身性紅斑狼瘡、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過敏性接觸性皮膚炎、ⅰ型糖尿病、橋本氏甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、乳糜瀉、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、過敏性肺炎、移植排斥、干燥綜合征、自身免疫性肝炎、自身免疫多腺體綜合征、自身免疫腎上腺炎、全身性自身免疫疾病。

      17、術(shù)語“藥物組合物”可以包括賦形劑。具體的賦形劑包括緩沖劑、表面活性劑、防腐劑、填充劑、聚合物和穩(wěn)定劑,它們可與所述抗體一起使用。緩沖劑用于控制組合物的ph值。表面活性劑用于穩(wěn)定蛋白質(zhì)、抑制蛋白質(zhì)聚集、抑制蛋白質(zhì)吸附到表面上,并協(xié)助蛋白質(zhì)重折疊。示例性的表面活性劑包括吐溫80、吐溫20、brij?35、triton?x-10、pluronicf127和十二烷基硫酸鈉。防腐劑用于抑制微生物生長(zhǎng)。防腐劑的實(shí)例包括苯甲醇、間甲酚和苯酚。在凍干過程中使用填充劑,從而增加體積。親水性聚合物(如葡聚糖、羥乙基淀粉、聚乙二醇、明膠)可用于穩(wěn)定蛋白質(zhì)。具有非極性部分的聚合物(如聚乙二醇聚合物)也可以用作表面活性劑。蛋白穩(wěn)定劑可包括多元醇類、糖類、氨基酸類、胺類和鹽類。合適的糖類包括蔗糖和海藻糖。氨基酸類包括組氨酸、精氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、賴氨酸、谷氨酸,以及它們的混合物。如人血清白蛋白之類的蛋白質(zhì)也可以競(jìng)爭(zhēng)性地吸附到表面上,并且降低抗體的聚集。應(yīng)當(dāng)注意的是,特定的分子可用于多種目的。例如,組氨酸可作為緩沖劑和抗氧化劑。甘氨酸可以用作緩沖劑和填充劑。

      18、待治療的自身免疫類疾病發(fā)病區(qū)域優(yōu)選地對(duì)于il17ra是陽性的。

      19、有益結(jié)果

      20、相比于現(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明的有益效果為:

      21、(1)本發(fā)明涉及的多肽抗炎效果在體內(nèi)外模型中表現(xiàn)良好,發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)獲知多肽al-8(0)能夠抑制佐劑型大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、膠原型大鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、單鈉尿酸鹽(msu)晶體誘導(dǎo)大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的發(fā)展,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明具有顯著的治療上述疾病的效果,并且副作用少,用量少成本降低。作用機(jī)制:本發(fā)明多肽al-8(0)與il17ra發(fā)生結(jié)合,進(jìn)而競(jìng)爭(zhēng)性阻斷il17a與il17ra結(jié)合,從而產(chǎn)生抗炎作用。具體證據(jù)為:通過熒光顯微鏡法證實(shí)了多肽al-8(0)的多肽能與il17ra高表達(dá)的細(xì)胞結(jié)合,并且結(jié)合在細(xì)胞膜表面,而無法與il17ra表達(dá)缺陷的細(xì)胞相結(jié)合。

      22、(2)現(xiàn)階段針對(duì)il17ra所引起炎癥反應(yīng)開發(fā)的免疫治療藥物很少,上市藥物很少,發(fā)明創(chuàng)新性很高。

      23、(3)本發(fā)明的多肽結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,容易合成、分離和純化,有效抑制il17a-il17ra通路,體現(xiàn)良好的抗炎活性;

      24、(4)本發(fā)明的多肽不良反應(yīng)和毒副性反應(yīng)弱;

      25、綜上所述,本發(fā)明設(shè)計(jì)的多肽科學(xué)、合理、可行有效,能作為治療或預(yù)防自身免疫類疾病炎藥物,極大拓展了該多肽的疾病治療范圍,為將來藥物開發(fā)提供了新的思路和前景,具有顯著的社會(huì)價(jià)值和市場(chǎng)價(jià)值。

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