具有dna拓撲異構(gòu)酶ii抑制活性的喹喔啉酮類似物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種具有DNA拓撲異構(gòu)酶II抑制活性的喹喔啉酮類似物及其制備方 法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] DNA拓撲異構(gòu)酶（topoisomerase II，topo II)是研宄抗腫瘤藥物的一個重要革巴 點。目前許多臨床一線抗腫瘤藥物如阿霉素、依托泊苷等都是topoll抑制劑。Topo酶是 真核生物體內(nèi)廣泛存在的一類關(guān)鍵酶，是真核生物生存所必需的泛酶，在細胞生命周期中 的DNA復(fù)制和細胞分裂等行為中起了重要的作用，可參與DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)等 不同生理過程，其主要的功能是調(diào)節(jié)、催化DNA的斷裂和再連接。與正常細胞不同的是， Topo酶在腫瘤細胞中表現(xiàn)出了不受其他因素影響的高水平表達，因此抑制腫瘤細胞Topo 酶的高表達就能起到遏制腫瘤細胞快速增殖，進而達到在不同程度上殺死腫瘤細胞的目的 [Khadka DB, Cho WJ. Expert Opin Ther Pat. 2013, 23, 1033]〇
[0003] DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑可分為兩類，一類是傳統(tǒng)意義上的毒劑，另一類是催化型 抑制劑。毒劑是指抑制劑與Topo-DNA共價復(fù)合物形成三元復(fù)合物，通過提高Topo-DNA共 價復(fù)合物的穩(wěn)態(tài)濃度使topo II中毒，使腫瘤細胞基因組拓撲異構(gòu)酶誘導(dǎo)的DNA瞬時斷裂 變?yōu)橛谰脭嗔眩瑥亩鴮?dǎo)致細胞變異或是啟動一系列導(dǎo)致細胞死亡的因素。而第二類催化型 Topo抑制劑則作用于拓撲異構(gòu)酶催化反應(yīng)的各步驟，由于不直接對細胞產(chǎn)生毒性作用，因 而對正常細胞的毒副作用較小，目前已成為抗腫瘤藥物研宄領(lǐng)域的的熱點[Bailly C. Chem Rev. 2012, 112, 3611] 〇
[0004] 現(xiàn)有的研宄表明，具有DNA拓撲異構(gòu)酶II抑制活性的抑制劑還可能用作抵抗病 毒，如皰瘆病毒[Wu T，Wang Y，Yuan Y. Antiviral Res. 2014, 107, 95]、艾滋病[Xu B, Wang L, Gonzalez-Molleda L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014, 58(I), 563]、 細 菌（如革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌KBasarab GS，Hill PJ，Garner CE，et al.J Med Chem. 2014, 57(14), 6060 ；Xu B, Wang L, Gonzalez-Molleda L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014, 58(1), 563]、耐藥[Shen Y, Chen W, Zhao B,et al. Biochem Biophys Res Commun. 2014, 453 (3) ,302]、寄生蟲[Lacombe 0K，Zuma AA, da Silva CC，et al.J Negat Results Biomed. 2014, 13(1)，11]、艾滋病[Kongkum N，Tuchinda P，Pohmakotr M，et al.Fitoterapia. 20l2, 83 (2)，368]、糖尿病[Chang YH，Hwang J, Shang HF, et al. Diabetes. 1996, 45(4)，408]、各類實體或者血液腫瘤[Feng Y，Zhang H, Gao W，et al. Oncol Lett. 2014, 8(4)，1575]等疾病的藥物，還可作為特異性腫瘤標(biāo)志物[Parker AS, Eckel-Passow JE1Serie D, et al. Eur Urol. 2013, pii:S0302-2838(13)01365-1. ]〇
[0005] Topo II抑制劑如阿霉素、依托泊苷等雖然已是抗癌治療的一線藥物，但也存在諸 多臨床副作用，如能引起骨髓抑制、心臟毒性等。因此，開發(fā)活性高，副作用小的topoll抑 制劑用于上述與topoll異常表達有關(guān)的各類疾病，特別是各種腫瘤的化學(xué)預(yù)防與治療，已 成為該領(lǐng)域亟需解決的瓶頸之一 [Giles GI, Sharma RP. Med Chem. 2005,1,383]。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一類具有topo II抑制活性的喹喔啉酮 類似物、其光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或消旋混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物、 其前藥、其中間體或者其代謝物。通過細胞水平的實驗和抑制TopoII介導(dǎo)的kDNA解螺旋作 用實驗證實，部分化合物療效確切。因此，本發(fā)明所提供的化合物豐富了現(xiàn)有技術(shù)中topoll 抑制劑的種類，有望成為治療指數(shù)較高可用于臨床的藥物。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
【主權(quán)項】
1. 具有DNA拓撲異構(gòu)酶II抑制活性的喹喔啉酮類似物，其光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體 或消旋混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物、其前藥、其中間體或者其代謝物，其結(jié) 構(gòu)通式如式（I)所示： 其中，
R1選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、雜烷基、C3-12環(huán) 烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、含取代基的氨基、含取代基的C3-12環(huán)烷 基、C1-8脂族酰氧基、4至7元含氮原子的雜環(huán)基、5或6元含氮原子芳族雜環(huán)基； 所述取代基任選自一個或多個如下基團：鹵素、硝基、芳基、雜芳基、羥基、芳基氧基、雜 芳基氧基、雜烷氧基、氨基、C1-8直鏈或支鏈氨基、二烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、C1-8 燒基芳基氣基、雜燒基氣基、疏基、C1-8燒基疏基、芳基疏基、雜芳基疏基、雜燒基疏基、C1-8 烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、C1-8烷亞砜基、芳基亞砜基、雜芳基亞砜基、氰基、 C1-8烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1-8烷氧基或C1-8鹵代烷基； R2為藥學(xué)上可以接受的無機酸或有機酸； R3選自氫、羥基、C1-8烷基、C1-16長鏈直鏈或支鏈的脂肪胺、含取代基的苯胺、含取代 基的芐胺或含取代基的肼； 所述取代基任選自一個或多個如下基團：鹵素、硝基、羥基、氰基、鹵C1-8烷基、C1-8烷 氧基、Cl_6燒基幾基、Cl_8燒氧幾基、芳基Cl_8燒氧幾基、含有兩個及以上氣基的脂肪族多 胺化合物或其鹽； R4是氫，各種天然或非天然氨基酸α -碳上的取代基； 1?5是C1-12烷基、C1-12脂肪鏈烷氧基、含取代基的芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基氧 基、雜芳基烷氧基、羥基、羥胺基、C1-12脂肪鏈烷胺基、芳基胺基、芳基烷胺基、雜芳基胺基、 雜芳基烷胺基、C1-12脂肪鏈烷肼基、芳基肼基、芳基烷肼基、雜芳基肼基或雜芳基烷肼基； 上述取代基任選自一個或多個如下基團：羥基、鹵素、硝基、氰基、胍基、羧基、鹵C1-12 烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-12烷基； Ar是芳基，雜芳基，芳基C1-6烷基，雜芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，雜芳基C2-6烯 基，芳基C2-6炔基，雜芳基C2-6炔基，任選被一個或多個如下基團取代：鹵素、硝基、羥基、 氰基，齒C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基； *是立體構(gòu)型為S或R光學(xué)純度或其消旋體。
2. 如權(quán)利要求1所述的具有DNA拓撲異構(gòu)酶II抑制活性的喹喔啉酮類似物，其光學(xué)異 構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或消旋混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物、其前藥、其中間體 或者其代謝物，其特征在于，R