作為呼吸道合胞病毒抗病毒劑的用雜環(huán)取代的1,3-二氫-2h-苯并咪唑-2-酮衍生物的制作方法
【專利說明】作為呼吸道合胞病毒抗病毒劑的用雜環(huán)取代的I，3-二 氨-2H-苯并咪睡-2-鋼衍生物 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及新穎的具有抗病毒活性特別是對呼吸道合胞病毒巧SV)的復制具有 抑制活性的用雜環(huán)取代的1，3-二氨-2H-苯并咪哇-2-麗衍生物。本發(fā)明進一步涉及此類 新穎化合物的制備、包含該些化合物的組合物、W及該些化合物用于呼吸道合胞病毒感染 的治療。
[000引背景
[0003] 人RSV或呼吸道合胞病毒是一種大的RNA病毒，連同牛RSV病毒一起是副粘病毒 科肺病毒亞科的成員。人RSV造成全世界各年齡人們中的一系列呼吸道疾病。它是嬰兒期 和兒童期期間下呼吸道疾病的主要原因。所有嬰兒中超過一半在他們出生第一年遭遇RSV， 并且?guī)缀跞渴窃谒麄兊淖畛鮾赡陜仍庥鯮SV。在幼兒中的感染可W引起持續(xù)多年的肺部 損害并且可能是晚年時期的慢性肺病（慢性喘鳴，哮喘）的部分原因。大齡兒童W及成人 常常在RSV感染時患上（嚴重的）普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已經(jīng)與老年 人肺炎的多次發(fā)作有牽連，導致顯著的死亡率。
[0004] 用來自一個給定亞群的病毒的感染并不能保護免受在隨后的冬季中來自相同亞 群的RSV分離物造成的后續(xù)感染。因此RSV的再感染是常見的，盡管僅存在兩種亞型A和 B。
[0005] 當今僅有H種藥物已經(jīng)被批準用于對抗RSV感染。第一個是H哇核巧 (ribavirin)，一種核巧類似物，它提供了用于住院兒童的嚴重RSV感染的氣溶膠治療。給 藥的氣溶膠途徑、毒性（致崎性風險）、成本W(wǎng)及高度可變的效力限制了它的使用。其他兩 種藥物，RespiGam?'巧SV-IG)和Synagis? (帕利珠單抗），多克隆和單克隆抗體免疫刺 激劑，均旨在W預防性方式使用。兩者是非常昂貴的，并且要求腸胃外給藥。
[0006] 開發(fā)一種安全并有效的RSV疫苗的其他嘗試迄今已經(jīng)全部遇到失敗。滅活的疫苗 不能針對疾病進行保護并且事實上在一些情況下在后續(xù)感染期間增強了疾病。已經(jīng)嘗試了 減毒活疫苗，具有有限的成功。清楚地，存在一種對于針對RSV復制有效無毒并且易于給藥 的需要。將特別優(yōu)選的是提供對抗RSV復制的、可W經(jīng)口服給予的藥物。
[0007] 關于苯并咪哇抗病毒劑的參考文件是W0-01/95910。在此化合物呈現(xiàn)為具有抗 病毒活性，然而具有跨越從0.OOlym至如50yM那么高的寬范圍的ECJt(通常不表示 所希望的生物學活性）。另一個涉及處于相同活性范圍內的經(jīng)取代的2-甲基-苯并咪 哇RSV抗病毒劑的參考文件是W0-03/053344。另一個關于相同活性范圍內的化合物的相 關背景參考文件是W0-02/26228,涉及苯并咪哇麗抗病毒劑。關于就5-取代的苯并咪哇 化合物的RSV抑制而言結構-活性相關性的參考文件是Kuo-Long化等人，Bioorganic andMedicinalChemistryLetters(《生物有機和醫(yī)藥化學快報》）14(2004) 1133-1137， Kuo-Long化等人，BioorganicandMedicinalQiemistryLetters(《生物有機和醫(yī)藥化 學快報》）17(2007)895-901,W及X.A.Wang等人，BioorganicandMedicinalQiemistry Letters(《生物有機和醫(yī)藥化學快報》）17 (2007) 4592-4598。
[000引 WO-2004/069256披露了作為組織蛋白酶K或S抑制劑在不同疼痛癥的治療中有用 的2-氯基比咯并嚼巧。W0-2008/147697披露了作為糜酶抑制劑的苯并咪哇衍生物。
[0009] 均于2011年12月16日提交并在2012年6月21日公開的W0-2012/080446、 W0-2012/080447、W0-2012/080449、W0-2012/080450W及W0-2012/080481 披露了具有針對 呼吸道合胞病毒的抗病毒活性的苯并咪哇衍生物。
[0010] 希望的是提供具有抗病毒活性的新藥。具體而言，將希望的是提供具有RSV復制 抑制活性的新藥。另外，將希望的是找回該樣一些化合物結構：該些化合物結構允許獲得在 現(xiàn)有技術的更強范圍內的數(shù)量級的抗病毒生物學活性（即在W上所述的高達50yM的范圍 的底部），并且優(yōu)選在最有活性的周圍的水平，更優(yōu)選與本領域中披露的化合物相比甚至更 強的活性。另外希望的是發(fā)現(xiàn)具有口服抗病毒活性的化合物。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 為了更好地解決前述希望中的一種或多種，在一方面，本發(fā)明提出了由化學式（I) 表示的抗病毒化合物，
[0013]
【主權項】
1. 一種具有化學式（I)的化合物，
化學式（I) 或其一種立體異構形式，其中 Het是一種具有化學式（b)、（c)、（d)或（e)的雜環(huán)
每個X獨立地是C或N ;其條件是至少一個X是N ; 當Het具有化學式（b)并且X是C時，Rlb是存在的；每個1?113獨立地選自下組，該組由以 下各項組成：H、鹵素、C1-C6烷基、C 3-(：7環(huán)烷基、C 廠(：6烷氧基、N(R6)2、CO(Rt)、CH 2NH2、CH2OH、 CN、C ( = NOH) NH2、C ( = NOCH3) NH2、C ( = NH) NH2、CF3、0CF3、B (OH) 2以及 B (0-C rC6烷基）2; 當Rlb結合的X是N時R lb是不存在的； R21^-(CR8R9)111-Ricib; 每個R6獨立地選自下組，該組由以下各項組成：H、C ^C6烷基、COOCH 3和CONHSO 2CH3; 每個R7獨立地選自下組，該組由以下各項組成：OH、C「(：6烷氧基、NH 2、NHSO2N ((：「(：6烷 基）2、NHS02NHCH3、NHSO2 (C1-C6烷基）、NHSO 2 (C3-C7環(huán)烷基）以及 N(C rC6-烷基）2; 每個R8和R9獨立地選自下組，該組由以下各項組成：HX1-C ltl烷基以及(：3-(：7環(huán)烷基；或 取R8和R9-起形成一種4至6元脂肪族環(huán)，該脂肪族環(huán)可任選包含一個或多個選自下組的 雜原子，該組由以下各項組成：N、S和0出 1(113選自下組，該組由以下各項組成：H、R n、0H、CN、 F、CF2H、CF3、C0NR8R9、C00R 8、CON (R8) S02R9、CON (R8) SO2N(R8Rg)、NR8R9、NR 8COOR9' 0C0R8、0-芐 基、NR8S02R9、S0 2NR8R9、S02R8、0C0NR 8R9、0C0NR8R12、N(R8)CON(R 8Rg)、N (R8)C00R12、以及包含一 個氧原子的一種4至6元飽和環(huán)； m是一個從2到6的整數(shù)； Rn選自下組，該組由以下各項組成=C1-C6烷基、C3-C 7環(huán)烷基、苯基、吡啶基以及吡唑 基；各自可任選地經(jīng)一個或多個取代基取代，這些取代基各自獨立地選自下組，該組由以下 各項組成：CF3、CH 3、0CH3、OCF3以及鹵素； R12選自下組，該組由以下各項組成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經(jīng)一個或 多個取代基取代，這些取代基各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：CF3、CH3、OCH 3、 OCF3以及鹵素； 或#2是C ^C6烷基或C 3-(：7環(huán)烷基；各自經(jīng)一個或多個取代基取代，這些取代基各自獨 立地選自下組，該組由以下各項組成：〇&、013、0013、(^3以及鹵素 ； 當Het具有化學式（c)時Rle是存在的； 每個Rlc^J立地選自下組，該組由以下各項組成：H、鹵素 、C ^C6烷基、C 3-C7環(huán)烷基、C ^C6 烷氧基、叭礦)2、0)(〇、012順2、0120!1、〇隊(：（=吣!1)順 2、(：（=勵013)順2、(：（=順)順2、〇卩 3、 0CF3、B (OH)2以及 B (O-C1-C6烷基）2; 1?3?自下組，該組由以下各項組成：H、鹵素、C1-C6烷基、C 3-C7環(huán)烷基、C1-Cf^氧基以 及 CO (R7e); R2c^-(CR8R9)ni-Ricto; R7c選自下組，該組由以下各項組成：〇H、（KC1-C6烷基）、NH 2、NHSO^CfC；烷基）2、 NHS02NHCH3、NHSO2 (C1-C6烷基）、NHSO 2 (C3-C7環(huán)烷基）、N(C !-C6-烷基）2、NR8R9以及 NR 9R10c; Rltlc^ 自下組，該組由以下各項組成：H、R n、0H、CN、F、CF2H、CF3、C( = N0H)NH2、C0NR8R9、 C00R8、C0NR8S02R9、CON (R8) SO2N(R8Rg)、NR8R9、NR 8C00R9、0C0R8、NR8S02R 9、S02NR8R9、SO2R 8 以及 包含一個氧原子的一種4至6元飽和環(huán)； 當Het具有化學式（d)并且X是C時，Rld是存在的；每個Rlt^J立地選自下組，該組由 以下各項組成：H、0H、鹵素、C1-C6烷基、C 3-(：7環(huán)烷基、C「(^烷氧基、N(R6)2、C0(R 7)、CH2NH2、 〇120!1、(：（=勵!1)順2、(：（=吣(：!13)順 2、(：（=順)順2、〇?3、0〇?3、8(0!1) 2以及8(0-(：1-(：6烷基）2; 當Rld結合的X是N時R ld是不存在的； 1?3<1選自下組，該組由以下各項組成：H、鹵素 、C ^C6烷基、C 3-C7環(huán)烷基、C ^C6烷氧基、以 及 C0(R7); R2t^-(CR8R9)ni-Ricid; 自下組，該組由以下各項組成：H、R n、OH、CN、F、CF2H、CF3、C0NR8R 9、C00R8、 C0NR8S02R9、CON (R8) SO2N(R8Rg)、NR8R9、NR 8C00R9、0C0R8、NR8S02R 9、S02NR8R9、SO2R 8 以及包含一 個氧原子的一種4至6元飽和環(huán)； 每個Y獨立地是C或N ; 當Het具有化學式（e)并且Y是C時，Rle是存在的；每個Rle獨立地選自下組，該組由以 下各項組成：H、鹵素、C1-C6烷基、C 3-(：7環(huán)烷基、C 廠(：6烷氧基、N(R6)2、C0(R7)、CH 2NH2、CH20H、 CN、C ( = NOH) NH2、C ( = NOCH3) NH2、C ( = NH) NH2、CF3、0CF3、B (OH) 2以及 B (0-C rC6烷基）2; 當R1^合的Y是N時R "是不存在的； 1^選自下組，該組由以下各項組成：H、鹵素、-(CR8R9)ni-R 1' C ξ C-CH2-R1' C ξ C-Rltle 以及 C = C-Rltle; 1^選自下組，該組由以下各項組成：H、R n、(：「(：6烷氧基、OH、CN、F、CF 2H、CF3、C0NR8R9、 C00R8、CON (R8) S02R9、CON (R8) SO2N(R8Rg)、NR8R9、NR 8C00R9、0C0R8、NR8S02R 9、S02NR8R9、SO2R 8 以 及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環(huán)； R4選自下組，該組由以下各項組成：叔丁基、Het\芳基、Het2、CH (CH3) (CF3)、以及經(jīng)選自 由鹵素以及C1-C4烷基組成的組的一個或多個取代基取代的C 3-(：7環(huán)烷基； 芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經(jīng)一個或多個取代基取代，這些取代基各自 獨立地選自下組，該組由以下各項組成：鹵素、C1-C4烷氧基、C ^C4烷基、OH、CN、CF 2H、CF3、 CF30、C0NR8R9、C00R8、CON (R8) S02R9、CON(R8)SO2N(R 8Rg)、