呋喃-3-基）-8- [ (3-氧代-3, 6, 8, 9-四氫-IH-呋喃 并[3, 4-f]異苯并吡喃-6-基）甲基]-2-氮雜-8-氮雜螺[4. 5]癸烷； 8-(1-羥基-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）丙-2-基）-2-(4-甲 基-5-氧代_2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； 8-(2-(環(huán)丙基氨基）-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙 基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； 8- (2- ((2, 2-二氟乙基）氨基）-2- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基） 乙基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； 8-(2-(環(huán)丁基氨基）-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙 基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； 8-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基）-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙 基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； 8-(2-((2-甲氧基乙基）氨基）-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基） 乙基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； 3- ((1- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）-2- (2- (4-甲基-5-氧 代-2, 5-二氫呋喃_3_基）-1-氧代-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸_8_基）乙基）氨基）丙臆； 8-[2-(甲基氨基）-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基）乙 基]-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； (S) -8- (2-氨基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）-2- (4-甲 基-5-氧代_2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮 (R) -8- (2-氨基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）-2- (4-甲 基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； {(IR)-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基）-2-[2-(4-甲基-5-氧 代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-1-氧代-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-8-基]乙基}氨基甲酸甲 酯 (R) -N- (1- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）-2- (2- (4-甲基-5-氧 代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-1-氧代-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-8-基）乙基）甲磺酰胺； Γ - [ (2R) -2-羥基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基）乙基]-2-氧 代-1- (5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-1，2-二氫螺[吲哚-3, 4' -哌啶鎗]; 3-乙基-8-((R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙 基）-2- (5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； 3-環(huán)丙基-8-( (R) -2-羥基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙 基）-2- (5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； 3-環(huán)丙基-8-( (R) -2-羥基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙 基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； (R) -8- (2-羥基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）-2- (4-(甲 氧基甲基）-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； (R)-8-(2-羥基-2-(4-甲基-1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）-3-甲 基-2- (5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-3-烯-1-酮； (R) -8-(2-羥基-2-(4-甲基-1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）-4-甲 基-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-3-烯-1-酮； 8- (2- (4-乙基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）-2-羥乙基）-2- (4-甲基-5-氧 代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； 8- (2- (4-環(huán)丙基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）-2-羥乙基）-2- (4-甲 基-5-氧代_2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； 8- (2- (4-氯-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）-2-羥乙基）-2- (4-甲基-5-氧 代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； 8- (2- (4-氟-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）-2-羥乙基）-2- (4-甲基-5-氧 代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； (IR, 3' R，5S) -9- ((R) -2-羥基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙 基）-Γ - (4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-3-氧雜-9-氮雜螺[二環(huán)[3. 3. 1]壬 烷-7, 3'-吡咯烷]-2'-酮； 8-((R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）乙基）-6-甲氧 基-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； (S) -8-(l-羥基-3-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基） 丙-2-基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； (R) -8-(l-羥基-3-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基） 丙-2-基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； (S) -8- (1-羥基-2-甲基-1- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基） 丙-2-基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； 和 (R) -8- (1-羥基-2-甲基-I- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基） 丙-2-基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氫呋喃-3-基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸-1-酮； 或其可藥用鹽。
9. 由權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和藥用載體組成的藥物組合物。
10. 權(quán)利要求9的藥物組合物，進(jìn)一步含有：血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受 體阻斷劑，任選還含有β腎上腺素能的阻斷劑。
11. 權(quán)利要求9的藥物組合物，進(jìn)一步含有額外的活性劑，所述活性劑選自：氯沙坦、丙 戊沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、替米沙坦（telmesartan)、依普羅沙坦、伊貝沙坦、氨氯地平、 阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福 辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、莫維普利（moveltipri 1)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺 普利、替莫普利、群多普利、阿米洛利、螺內(nèi)酯、依普利酮（印leranone)和三氨蝶啶，或其前 體藥物，或上述任何物質(zhì)的藥用鹽。
12. 在患者中抑制ROMK的方法，所述方法包括：給予需要這種方法的患者ROMK抑制有 效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
13. 權(quán)利要求11的方法，其中，患者患有高血壓、心力衰竭、急性腎機(jī)能不全、慢性腎 病、腎病綜合征或肝硬化中的一或多種疾病。
14. 引起利尿、尿鈉排泄或利尿和尿鈉排泄兩者的方法，所述方法包括：給予需要這種 方法的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
15. 治療一或多種選自下列病癥的方法：高血壓、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、肺 高動(dòng)脈壓、心血管疾病、糖尿病、內(nèi)皮功能障礙、舒張期功能障礙、穩(wěn)定和不穩(wěn)定型心絞 痛、血栓、再狹窄、心肌梗塞、中風(fēng)、心功能不全、肺張力亢進(jìn)、動(dòng)脈粥樣硬化、肝硬化、腹水 (ascitis)、子癇前期、腦水腫、腎病、腎病綜合征、急性腎機(jī)能不全、慢性腎病、高鈣血癥、 Dent's疾病、美尼爾癥，或水腫狀態(tài)，所述方法包括：給予需要這種方法的患者治療有效量 的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中，一或多種病癥選自高血壓、慢性心力衰竭、急性腎機(jī)能 不全、慢性腎病、腎病綜合征或肝硬化。
【專利摘要】本發(fā)明提供了式I的化合物和其可藥用鹽，其是ROMK(Kir1.1)通道的抑制劑。該化合物可以用作利尿劑和/或利鈉劑，用于治療和預(yù)防醫(yī)學(xué)病癥，包括心血管疾病，例如，高血壓、心力衰竭以及與過量的鹽和水潴留相關(guān)的病癥。
【IPC分類】C07D471-20, C07D519-00, A61K31-438, A61P9-12, C07D471-10
【公開號】CN104540826
【申請?zhí)枴緾N201380039265
【發(fā)明人】丁法祥, 董書志, 弗里 J., 顧新, 江金龍, 帕斯特納克 A., 唐海峰, 吳志才, 于洋, 蘇祖基 T.
【申請人】默沙東公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2013年7月25日