3,5-二取代繞丹寧類抗凋亡蛋白Bcl-2抑制劑及制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種3, 5-二取代繞丹寧類抗凋亡蛋白Bcl-2抑制劑及其制備方法和 應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 細胞凋亡（apoptosis)，又稱程序性細胞死亡，是由內(nèi)部或外部刺激引發(fā)的程序性 自殺死亡過程。細胞凋亡是生物體內(nèi)精確控制的細胞死亡機制。它能夠有序排除體內(nèi)不需 要的或已受損的細胞，對胚胎發(fā)育及維持細胞穩(wěn)態(tài)具有重要作用。細胞凋亡與許多人類疾 病的發(fā)生密切相關(guān)，過度凋亡將引發(fā)中風(fēng)、心臟衰竭、神經(jīng)退行性疾病等，而抑制凋亡則與 腫瘤等疾病的產(chǎn)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，具有逃脫凋亡的能力是癌細胞的標志之一。
[0003]B細胞淋巴瘤/白血病-2 (B-cellleukemia/lymphoma-2，Bcl_2)蛋白家族是細胞 凋亡內(nèi)源性途徑中重要的調(diào)控因子，包括Bcl-2,Bcl-xL,Bcl-w,Al和Mcl-I等抗凋亡蛋白 及Bax,Bak,Bok,Bad和Bim等促凋亡蛋白，在細胞凋亡通路中起著重要的調(diào)節(jié)作用。在正 常細胞中，促凋亡家族蛋白和抗凋亡家族蛋白異二聚體化，使細胞保持正常生長狀態(tài)，既避 免細胞過早凋亡又避免細胞因不發(fā)生凋亡而轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞。但在一些惡性腫瘤中，Bcl-2 蛋白家族的抗凋亡蛋白成員過度表達，導(dǎo)致一般的化療手段無法使腫瘤細胞發(fā)生凋亡，從 而影響腫瘤的治療效果，產(chǎn)生耐藥性。因此，針對Bcl-2蛋白家族抗凋亡成員的抑制劑研究 已經(jīng)成為近年來抗腫瘤藥物的研究熱點，為今后尋找新型的、克服細胞耐藥的抗腫瘤藥物 提供了新的方向。
[0004] 已發(fā)現(xiàn)的Bcl-2調(diào)節(jié)劑可分為三類，分別是寡義核苷酸類，BH3模擬肽類及小分 子抑制劑。其中小分子抑制劑因其較高的透過率及生物穩(wěn)定性成為近年來研究的熱點， 特別是針對抗凋亡蛋白的小分子抑制劑不斷涌現(xiàn)，有些已進入臨床研究階段，如ABT-263、 AT-101、GX15-070等。然而臨床研究發(fā)現(xiàn)已有Bcl-2抑制劑存在很多不足，特別是選擇性 差及耐藥性的產(chǎn)生，導(dǎo)致該類藥物的臨床應(yīng)用受到很大限制。因此，發(fā)展新型有效的Bcl-2 抑制劑是抗腫瘤藥物研究中具有挑戰(zhàn)性和研究價值的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種3, 5-二取代繞丹寧類抗凋亡蛋白Bcl-2 抑制劑，本發(fā)明還提供該化合物的制備方法和應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] -、3, 5-二取代繞丹寧類抗凋亡蛋白Bcl-2抑制劑
[0008] -種3, 5-二取代繞丹寧類抗凋亡蛋白Bcl-2抑制劑，是具有通式I結(jié)構(gòu)的化合 物，以及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽：
[0009]
【主權(quán)項】
1. 一種3, 5-二取代繞丹寧類抗凋亡蛋白Bcl-2抑制劑，其特征在于是具有通式I結(jié)構(gòu) 的化合物，以及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，
通式I中，&是沒有取代或含1-3個取代基的芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，月旨 肪烷基，環(huán)烷基；雜環(huán)芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子獨立地選自0、S、N或氧化的S或 N;碳原子或氮原子是雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)的連接點，保持穩(wěn)定的芳環(huán)； 基團或者取代基選自羥基，鹵素，三氟甲氧基，乙?；?，硝基，氰基，胍基，羧基，鹵Q-C； 烷基，q-C；烷氧基，C烷基，C3-C8環(huán)烷基，C6-C1(l芳基，含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為 5-10的雜芳基，1-3個上述基團或取代基在任何可及的位置連接以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物； 通式I中，\不含或是一Ar-A-(CH2)卜3-或一Ar-A- (CH2)q_3 -X3- (CH2)Q_3-; 其中，Ar是芳基、雜芳基；雜環(huán)芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子獨立地選自0、S、N或氧化的S或N;碳原子或氮原子是雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)的連接點，保持穩(wěn)定的芳環(huán)； A不含或是NH、0、S; X3是酯，酰胺，磺酰胺，脲，磺酰脲； 通式I中，R2是羥基，硝基，齒素，三氟甲氧基，乙酰基，氰基，胍基，羧基；R2在苯環(huán)A的 取代位置可任意改變； 通式I中，&不含或是
；X2在苯環(huán)A的取代位置可任意改變； 其中，當(dāng)&是氫且乂:不含時，乂2是
2. 如權(quán)利要求1所述的取3, 5-二取代繞丹寧類抗凋亡蛋白Bcl-2抑制劑，其特征在 于，通式I中， &是沒有取代或含1_2個取代基的苯基，苯燒基，n引噪燒基，c4脂肪燒基，c6環(huán)燒基；取 代基是輕基，齒素，二氟甲氧基，乙醜基，硝基，氰基，狐基，羧基，齒Q-Ce燒基，(^-(^燒氧基， Ci-C；烷基，C3-C8環(huán)烷基，C6-C1(l芳基，含有1-2個雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-10的雜芳基； \不含或是一Ph-A- (CHJh-或一Ph-A- (CH2)q_3 -X3- (CH2)Q_3-;其中，A不含 或是〇 ;&是醜胺； R2是羥基，硝基；R2在苯環(huán)A的取代位置可任意改變；
乂2不含或是 .X2在苯環(huán)A的取代位置是間位或?qū)ξ唬黄渲?，?dāng)Ri是氫且X:不 ， 含時，&是
3. 如權(quán)利要求1或2所述的3, 5-二取代繞丹寧類抗凋亡蛋白Bcl-2抑制劑，其特征在 于，是下述化合物之一： (Z)-4-[[4-[(3-苯基-2-硫代-4-噻唑烷二酮-5-亞基）甲基]苯氧基]甲基]苯甲 酸（4AA)， (E)-3-[4-[[4-[(Z)-(3-苯基-2-硫代-4-噻唑烷二酮-5-亞基）甲基]苯氧基]甲 基]苯基]丙烯酸（4AB)， (Z) -4-硝基-3-[ [4-[ (3-苯基-2-硫代-4-噻唑烷二酮-5-亞基）甲基]苯氧基]甲 基]苯甲酸（4AC)， (Z)-4-[[3-[(3-苯基-2-硫代-4-噻唑烷二酮-5-亞基）甲基]苯氧基]甲基]苯甲 酸（4AD)， (Z)-4-[2-[4-[(3-苯基-2-硫代-4-噻唑烷二酮-5-亞基）甲基]苯氧基]乙酰胺 基]苯甲酸（4AE)， (Z)-2-羥基-5-[4-[(3-苯基-2-硫代-4-噻唑烷二酮-5-亞基）甲基]苯甲酰胺基] 苯甲酸（4AF)， (E)-3-[4-[(Z)-(3-苯基-2-硫代-4-噻唑烷二酮-5-亞基）甲基]苯基]丙烯酸 (4AG)， (Z)-4-[[4-[[3-(〇-甲苯基）-2-硫代-4-噻唑烷二酮-5-亞基]甲基]苯氧基]甲 基]苯甲酸（4BA)， (E)-3-[4-[ [4-[⑵-[3-(〇-甲苯基）-2-硫代-4-噻唑烷二酮-5-亞基]甲基]苯氧 基]甲基]苯基]丙烯酸（4BB)， (Z)-4-[[3-[[3-(〇-甲苯基）-2-硫代-4-噻唑烷二酮-5-亞基]甲基]苯氧基]甲 基]苯甲酸（4BD)， (Z)-4-[2-[4-