作為抗瘧劑的嘧啶酮衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及嘧啶酮衍生物，并且涉及它們的制備和治療用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 瘧疾是在世界范圍內(nèi)感染介導(dǎo)的死亡（mortality)的主要原因之一。惡性瘧原蟲 (Plasmodium falciparum)型寄生蟲感染侵襲接近2. 25億人，每年引起超過781000例死亡 且主要影響5歲以下的兒童。近年來所觀察到的疾病的實質(zhì)性回歸（substantial return) 是由于若干因素，包括：
[0003] -載體（vector)，即痕蚊屬（anopheles)，其變得對標(biāo)準(zhǔn)廉價殺蟲劑具有抗性， [0004]-處于風(fēng)險區(qū)的人口增加，及主要地，
[0005] -惡性瘧原蟲（造成疾病致死形式的寄生蟲）的各種株對常用藥物（例如氯喹 (chloroquine)和甲氟喹（mefloquine))的抗性。自 2001 年以來，青蒿素（artemisinin) 及其衍生物已被世界衛(wèi)生組織（World Health Organization)視為惡性痕原蟲介導(dǎo)的非并 發(fā)性瘧疾的治療選擇。然而，已觀察到對青蒿素類發(fā)生抗性的明顯跡象。
[0006] 瘧原蟲屬株（具體地為惡性瘧原蟲）對大多數(shù)抗瘧疾藥物的抗性的擴展證實了 ： 對開發(fā)具有新穎作用模式由此使得交叉抗性的風(fēng)險能夠降低的新穎化合物存在迫切需要。 人類激酶是治療各種病狀的有效靶標(biāo)且已提出惡性瘧原蟲的激酶組作為開發(fā)新穎藥物的 新穎祀標(biāo)庫，而上位探索這些新穎藥物對痕疾的治療（Doerig and Meijer(2007)Expert Opin.Ther. Targets 11,279-290)〇
[0007] 惡性瘧原蟲的激酶組由64種激酶組成，其中一些與人類激酶同源（Ward等人 (2004)BMC Genomics 5, 79)。遵循該同源方法，一組作用于人類磷脂酰肌醇-3-激酶的 CF3-嘧啶酮衍生物已被鑒別為人類紅細(xì)胞中的寄生蟲生長抑制劑。此外，最近已鑒別出了 瘧原蟲磷脂酰肌醇-3-激酶（稱為PfPI3K)，并且已證明該激酶與人類磷脂酰肌醇之間存在 關(guān)系（Vaid等人（2010)Blood 115,2500-2507)。PfPI3K介入胞吞作用機制以及介入運輸 宿主血紅蛋白，因此在維持感染的人類紅細(xì)胞的寄生蟲的生長中起重要作用。因此可借此 推斷出瘧原蟲激酶PfPI3K可為本發(fā)明化合物的靶標(biāo)。
[0008] 人類PI3K在人類細(xì)胞的信號傳導(dǎo)和運輸中起重要作用（Engelman等人（2006) Nature Rev. Genetics 7,606-619)。PI3K/Akt/mT0R信號傳導(dǎo)機制是細(xì)胞生命、細(xì)胞增殖 和蛋白質(zhì)合成的基本調(diào)節(jié)器（essential regulator)。經(jīng)由包括IA類ΡΙ3Κ(ΡΙ3Κα和 β)的PI3K/Akt軸的胰島素信號傳導(dǎo)途徑對葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)（homeostasis)是關(guān)鍵的。 胰島素受體信號傳導(dǎo)的下游衰減在2型糖尿病的發(fā)生中起重要作用。I類PI3K、PI3K γ 和PI3K δ的其它同工型參與免疫功能和炎癥（Ihle和Povis (2010) Current Opinion in Drug Discovery&Development 13,41-49)。小鼠中 ΡΙ3Κα 或 ΡΙ3Κβ 的抑制導(dǎo)致胚胎死亡 (embryonic lethality) (Bi 等人（1999) J. Biol. Chem. 274, 10963-10968 ;Bi 等人（2002) Mamm Genome 13,169-172)。此外，顯示PI3K γ或PI3K δ缺陷的小鼠表現(xiàn)出免疫功能的缺 陷（Okkenhaug等人（2002)Science 297, 1031-1034)。有關(guān)ΡΙ3Κ抑制的潛在且可觀察的副 作用的概述可參見 Cully 等人（(2006) Nature Rev. 6, 184-192)及 Ihle 和 Powis ((2009) Mol. Cancer Ther. 8, 1-9)的文章。
[0009] III類PI3K(g卩PIK3C3/VPS34)的抑制還可產(chǎn)生不良副作用，例如在感覺神經(jīng)元中 條件化抑制VPS34后小鼠的快速神經(jīng)元變性（Zhou等人（2010)PNAS 107, 9424-9429)。 [0010] 總之，在人類中由于PI3K的抑制出現(xiàn)的潛在副作用的可提及的非限制性實例 包括與胰島素信號傳導(dǎo)抑制有關(guān)的代謝紊亂，伴有血糖升高、胰島素敏感性降低、糖尿 病、大腦功能的失調(diào)，伴有誘導(dǎo)精神分裂癥（schizophrenia)和帕金森病（Parkinson's disease)癥狀的可能性以及神經(jīng)變性（neurodegeneration)和免疫抑制。還應(yīng)當(dāng)注 意的是，在對PI3K/mT0R軸的抑制劑的臨床研究期間，已觀察到惡心（nausea)、腹瀉 (diarrhea)、疲勞（tiredness)、嘔吐（vomiting)、皮疫（skin eruption)和肝損傷（liver damage)〇 toon] 基于這些觀察，顯而易見的是，當(dāng)靶向瘧原蟲屬的脂質(zhì)激酶組以治療瘧疾時，抑制 人類PI3K脂質(zhì)激酶可具有高度不期望作用且應(yīng)加以避免。
[0012] CF3-嘧啶酮衍生物已述于專利申請WO 2011/001112和WO 2011/001113中，用于 制備用于治療各種癌癥的藥物以及用于治療寄生蟲疾病例如瘧疾。這些化合物被描述為人 類PI3K的抑制劑。
[0013] 本發(fā)明化合物具有以下優(yōu)點：盡管本發(fā)明的化合物衍生自人類PI3K(具體為 PI3Kc〇的抑制劑，但本發(fā)明化合物并不抑制這類人類激酶，然而仍為寄生蟲生長的抑制 劑。
[0014] 類似的激酶組存在于所有的瘧原蟲物種例如惡性瘧原蟲（P. falciparum)、間 日痕原蟲（P. vivax)、三日痕原蟲（P. malariae)、卵形痕原蟲（P. ovale)和諾氏痕原蟲 (P.knowlesi)中。本發(fā)明化合物由此可用于治療由上文提及的所有寄生蟲誘導(dǎo)的瘧疾。 此外，在其它寄生蟲例如錐蟲屬（Trypanosoma)(例如布氏錐蟲（T.brucei)、克氏錐蟲 (T.cruzei))和利什曼原蟲屬（Leishmania)(例如碩大利什曼原蟲（L. major)、杜氏利什 曼原蟲（L.donovani))中發(fā)現(xiàn)這些激酶。本發(fā)明化合物由此可用于治療昏睡癥（sleeping sickness)、查格斯?。–hagas disease)、各種形式的利什曼原蟲?。╨eishmaniasis)和其 它寄生蟲感染。
[0015] 其它寄生蟲例如血吸蟲屬（schistosomes)、弓形蟲屬（toxoplasma)和艾美 蟲屬（Eimeria)也使用激酶進行細(xì)胞調(diào)節(jié)。因此，本發(fā)明化合物可用于治療血吸蟲病 (schistosomiasis)(裂體血吸蟲（bilharzia))、弓形蟲?。╰oxoplasmosis)和球蟲病 (coccidiosis)〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明涉及式（I)化合物，其呈堿的形式或者與酸或堿的加成鹽的形式：
[0017]
[0018] 其中：
【主權(quán)項】
1.式（I)化合物，呈堿的形式或者與酸或堿的加成鹽的形式：
其中： > n表示0或1 ; > Y表不選自以下的橋連的嗎啉：
> L表示連接基-CH2-C〇-，由此羰基官能團與取代基&連接，或者表示（Ci-Cj烷基， 所述烷基任選地取代有一個或多個選自以下的取代基烷基和羥基； > &表示： -直鏈的、支鏈的、環(huán)狀的或部分環(huán)狀的（q-Q)烷基，其任選地取代有一個或多個選自 以下的取代基：羥基、芳基和三氟甲基， -(c3-c6)環(huán)烷基，其任選地取代有羥基， -芳基，其任選地取代有一個或多個選自以下的取代基：鹵素原子、羥基、氰基、-nh2、 式-NH-CO-NH-^i-C；)烷基的脲基、嗎啉基、式-SOf^i-Q)烷基的基團、（Ci-Q)烷氧基，所 述烷氧基任選地取代有一個或多個選自以下的取代基： 0鹵素原子， 〇羥基或（crc5)烷氧基， 〇基團-C0R3，其中1?3表不選自以下的取代基：雜環(huán)燒基和輕基， 〇基團-conr4r4，，其中&和R4，如下文所定義， 0基團-NR4R4，，其中&和1?4，如下文所定義， 0雜環(huán)烷基，其包含一個或兩個選自氮原子和氧原子的雜原子， 0雜芳基，其任選地取代有一個或多個選自以下的取代基：鹵素原子、（Ci-Cj烷基、羥 基和-nh2; -雜芳基，其包含一個或多個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，其任選地取代有 一個或多個選自以下的取代基： 0鹵素原子， 0 (CfC3)烷基，其任選地取代有一個或多個鹵素原子， 〇 (Ci-Q)烷氧基，其任選地取代有一個或多個選自以下的取代基：鹵素原子、（c3-c5) 環(huán)烷基、雜芳基，所述雜芳基任選地取代有一個或多個選自以下的取代基：鹵素原子、 (crc3)烷基、羥基和-nh2， 0基團-NR5R5，，其中1?5和R5，，相同或不同，獨立地表不選自以下的取代基：氫原 子、烷基、（c3-c5)環(huán)烷基和直鏈的或支鏈的（Ci-Cj烷基，所述烷基任選地取 代有一個或多個輕基， -吡啶基，其攜帶兩個連接的相鄰基團，與攜帶它們的兩個碳一起形成包含氮原子和氧 原子的雜環(huán)， -雜環(huán)烷基，其包含一個或多個選自氧和氮原子的雜原子，所述氮原子任選地取代有選 自以下的取代基：甲?；?、乙?；屯榛? -基團-nr6r6，，其中不同的&和1?6，表示（Ci-Q)烷基和（Ci-Q)烷氧基， >當(dāng)n表示1時，則R2表示氫原子，以及當(dāng)n表示0時，則R2表示甲基； >尺4和1?4，，相同或不同，獨立地表不氫原子或（Ci_C3)燒基。
2.權(quán)利要求1的式（I)化合物，呈堿的形式或者與酸或堿的加成鹽的形式，特征在于：kn表示0或1 ; > Y表示選自以下的橋連的嗎啉：
> L表示連接基-CH2-C〇-，由此羰基官能團與取代基&連接，或者表示（Ci-Cj烷基， 所述烷基任選地取代有一個或多個選自以下的取代基烷基和羥基； >札表示： -直鏈的或支鏈的（Q-Q)烷基，其任選地取代有一個或多個選自以下的取代基：羥基 和芳基， -(C3_C6)環(huán)燒基， -芳基，其任選地取代有一個或多個選自以下的取代基：鹵素原子、羥基、氰基、-nh2、 式-NH-CO-NH-^i-C；)烷基的脲基、嗎啉基、式-SOf^i-Q)烷基的基團、（Ci-Q)烷氧基，所 述烷氧基任選地取代有一個或多個選自以下的取代基： 0鹵素原子， 〇羥基或（crc5)烷氧基， 〇基團-C0R3，其中1?3表不選自以下的取代基：雜環(huán)燒基和輕基， 〇基團-conr4r4，，其中&和R4，如下文所定義， 0基團-NR4R4，，其中&和1?4，如下文所定義， 0雜環(huán)烷基，其包含一個或兩個選自氮原子和氧原子的