用于治療神經(jīng)變性和神經(jīng)精神紊亂的橋頭胺環(huán)稠合吲哚和二氫吲哚的制作方法
【專利說明】用于治療神經(jīng)變性和神經(jīng)精神紊亂的橋頭胺環(huán)稠合吲哚和 二氫吲哚 本申請是國際申請日為2010年12月14日的發(fā)明名稱為"用于治療神經(jīng)變性和神經(jīng)精 神紊亂的橋頭胺環(huán)稠合吲哚和二氫吲哚"的PCT/US2010/060346號發(fā)明專利申請的分案申 請，原申請進入中國國家階段獲得的國家申請?zhí)枮?01080064023. 9。
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用 本申請要求2009年12月17日提交的美國臨時專利申請第61/287, 549號和2010年 9月13日提交的美國臨時專利申請第61/382, 284號的權(quán)益，其每一篇通過引用以全部內(nèi)容 并入本文。
[0002] 關(guān)于聯(lián)邦政府資助研究或開發(fā)的聲明 不適用。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及吲哚和二氫吲哚衍生物、包含這些吲哚和二氫吲哚衍生物的組合物、 以及使用這樣的化合物和組合物預(yù)防或治療疾病狀況諸如神經(jīng)變性或神經(jīng)精神紊亂的方 法。
[0004] 發(fā)明背景 各種類型的癡呆諸如但不限于阿爾茨海默?。ˋD)、帕金森病、亨廷頓病及其他形式 的治療一直是未滿足的醫(yī)學(xué)需要。阿爾茨海默病是最常見的癡呆形式，其中記憶及其他 智力能力的喪失嚴重到足以妨礙日常生活。阿爾茲海默病是一種年齡相關(guān)性神經(jīng)變性 紊亂，其以漸進性記憶喪失并伴隨膽堿能神經(jīng)變性為特征（Kar，S. ;Quirion，R.Amyloid 旦peptidesandcentralcholinergicneurons：functionalinterrelationship andrelevancetoAlzheimer'sdiseasepathology.Prog.BrainRes. 2004, 145(AcetylcholineintheCerebralCortex) ,261-274)。該疾病在老年患者中占全部漸 進性認知損傷的50%以上。發(fā)病率隨著年齡增加。阿爾茨海默病依據(jù)其嚴重程度分類為 輕微、中度和嚴重。AD的病理學(xué)標(biāo)志包括神經(jīng)元功能障礙/死亡、老年斑細胞外累積和神 經(jīng)細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT)。已經(jīng)提出若干種假說來解釋該疾病的病理生理學(xué)，包括 異常的淀粉狀蛋白（AP)代謝、細胞骨架蛋白的高度磷酸化、遺傳易感性諸如編碼早老 素-1和-2(PS-1和PS-2)和淀粉狀蛋白前體蛋白（APP)的基因中的突變、載脂蛋白E基因 型、氧化應(yīng)激、興奮性中毒、炎癥和異常細胞周期再進入。然而，迄今為止，這些假說中沒有 一種足以解釋AD中生物化學(xué)和病理學(xué)異常的多樣性。
[0005] AD的兩種病理學(xué)標(biāo)志通常得到認可：由淀粉狀蛋白肽1-42(4 0^)組成的 老年斑和由微管-相關(guān)蛋白tau的異常聚合形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT) (Walsh，D.M.; Selkoe,D.J.DecipheringthemolecularbasisofmemoryfailureinAlzheimer's disease.Neuron2004,44(1)，181-193)。盡管AD-相關(guān)記憶喪失和認知變化下的潛在 精確原因尚未完全闡明，但是有證據(jù)表明，A^_42的病理學(xué)裝配引起不同形式的AD，并 且tau在包括引起A^_42誘導(dǎo)的神經(jīng)變性的機制中起作用。來自使用轉(zhuǎn)基因動物的研究 的更近的證據(jù)表明，tau病理學(xué)在Ah_42存在的情況下加重神經(jīng)變性和認知過程（Oddo，S. ；Caccamo,A.等，TemporalProfileofAmyloid-3 (A3)Oligomerizationinanin VivoModelofAlzheimerDisease：alinkbetweenA旦andtaupathology.J.Biol. Chem. 2006,281 (3)，1599-1604)。除AP和tau之外，鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)異常也在AD的病理生理 學(xué)中起必要作用（Green,K.N. ;LaFerla,F.M.LinkingcalciumtoA旦andAlzheimer's disease.Neuron2008,59(2)，190-194)。越來越明顯的是，線粒體功能的調(diào)節(jié)異常以 及所帶來的細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)改變愈加促成神經(jīng)變性疾病諸如AD的病理學(xué)（Moreira，P.I.; Santos,M.S.;等IsmitochondrialimpairmentacommonlinkbetweenAlzheimer's diseaseanddiabetes?Amatterunderdiscussion.TrendsAlzheimer'sDis. Res. 2006, 259-279。Beal,M.F.Mitochondriaandneurodegeneration.NovartisFound. Symp.2007,287(MitochondrialBiology),183-196〇Reddy,P.H. ；Beal,M.F.Amyloid beta,mitochondrialdysfunctionandsynapticdamage:implicationsforcognitive declineinagingandAlzheimer'sdisease.TrendsMol.Med. 2008,14(2),45-53) 〇
[0006] 線粒體在生物能學(xué)和哺乳動物細胞的細胞死亡/存活信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要的作 用，原因在于它們是"生命和死亡的看門者"。線粒體功能障礙促成各種神經(jīng)變性疾病的 發(fā)病機理，其在多個水平具有病理生理學(xué)后果，包括在鈣驅(qū)動興奮性中毒水平。主要的線 粒體機制之一是線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔（MPTP)，該孔代表來源于線粒體內(nèi)膜和外膜的成分 的多蛋白復(fù)合體。該孔調(diào)節(jié)離子和肽進出線粒體的運輸，并且其調(diào)節(jié)與保持細胞鈣穩(wěn)態(tài)的 機制有關(guān)。線粒體缺乏是神經(jīng)變性疾病的最早特征。衰老和神經(jīng)變性的一個一般特征是 經(jīng)歷凋亡性退化跡象的神經(jīng)元細胞的數(shù)目增加。該凋亡過程的關(guān)鍵作用可歸因于線粒體 通透性轉(zhuǎn)變孔，其提供鈣離子和低分子量化合物進出線粒體的運輸。已經(jīng)提出，MPTP是具 有外膜片段的多蛋白復(fù)合體，包括孔蛋白（一種電壓依賴性離子通道）、Bcl-2家族的抗 凋亡蛋白和外周苯二氮草受體。MPTP的內(nèi)部片段包含腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運蛋白和親環(huán)素， 其可與Bax家族的促凋亡蛋白相互作用。線粒體鈣吸收的抑制和/或MPTP的阻斷可保護 細胞在病理學(xué)因子諸如興奮毒素和抗氧化劑存在下免于發(fā)展凋亡。MPTP經(jīng)由激酶通路的 間接調(diào)節(jié)也是已知的，其中糖原合酶激酶-3 0 (GSK3P)介導(dǎo)防護信號傳導(dǎo)的會聚，以抑制 線粒體MPTP(Juhaszova，M. ;Zorov，D.B.;等Glycogensynthasekinase-3 0mediates convergenceofprotectionsignalingtoinhibitthemitochondrialpermeability transitionpore.J.Clin.Invest. 2004,113(11), 1535-1549。Juhaszova,M. ；ffang,S.； 等Theidentityandregulationofthemitochondrialpermeabilitytransition pore：wheretheknownmeetstheunknown.Ann.N.Y.Acad.Sci. 2008,1123(Control andRegulationofTransportPhenomenaintheCardiacSystem), 197-212.)以及 凋亡期間線粒體局部化（Linseman，D.A. ;Butts，B.D.;等Glycogensynthasekinase-3 旦phosphorylatesBaxandpromotesitsmitochondriallocalizationduring neuronalapoptosis.J.Neurosci. 2004, 24 (44)，9993-10002)。此外，腦線粒體中MPTP的 鈣依賴性活化隨著年齡而增強并且可在年齡相關(guān)性神經(jīng)變性紊亂中起重要作用。
[0007] 試劑的神經(jīng)保護性效應(yīng)已經(jīng)與各種細胞代謝過程聯(lián)系，包括抑制線粒體MPTP。 例如，4-氮雜類甾醇的神經(jīng)保護性效應(yīng)與線粒體轉(zhuǎn)變孔的抑制相似（Soskic，V. ;Klemm， M.;等Aconnectionbetweenthemitochondrialpermeabilitytransitionpore, autophagy，andcerebralamyloidogenesis.J.ProteomeRes. 2008, 7(6) :2262_2269)。體 內(nèi)施用MPTP抑制劑1-(3-氯苯基）-3-苯基-吡咯-2, 5-二酮至多發(fā)性硬化小鼠模型顯著 預(yù)防了該疾病的發(fā)展（Pelicci，P.，Giorgio，M.;等MPTPinhibitorsforblockadeof degenerativetissuedamages.TO2008067863A2)。化合物如dimebolin(latrepirdine， 2, 3,4, 5_四氧-2,8_二甲基_5_[2_ (6_甲基_3_批P定基）乙基]_1H_批P定并[4, 3_b] 吲哚）已經(jīng)顯示出改善神經(jīng)元功能并且用于改善的神經(jīng)元生長和線粒體功能的作用已 經(jīng)被提出。Dimebolin已經(jīng)顯示出在AD和亨廷頓?。硪环N神經(jīng)變性疾?。┠Ｐ椭幸?制神經(jīng)兀死亡（Lermontova，N.N. ；Lukoyanov,N.V.;等Dimebonimproveslearning inanimalswithexperimentalAlzheimerfsdisease.Bull.Exp.Biol.Med. 2000, 129 (6)，544-546。Bachurin，S. ；Bukatina,E.； 等Antihistamineagentdimebon asanovelneuroprotectorandacognitionenhancer.Ann.N.Y.Acad.Sci. 2001, 939(NeuroprotectiveAgents)，425-435)。更近年來，dimebolin已經(jīng)在AD患者中顯不出 具有認知上的臨床有益效果（Burns，A. ;Jacoby，R.DimeboninAlzheimei^sdisease: olddrugfornewindication.Lancet2008,372(9634),179-80.Doody,R.S. ；Gavrilova, S.I.;等Effectofdimebononcognition,activitiesofdail