環(huán)肽類化合物及其作為藥物的用圖
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明提供了新的環(huán)肽類化合物，包含此類化合物的藥用組合物以及使用此類化 合物治療下列疾病或病癥的方法：例如HCV感染、中風、多重硬化癥、HBV感染、HPV感染、哮 喘、癌癥、肌肉萎縮癥、敗血癥、局部缺血/再灌注損傷和心力衰竭。
【背景技術(shù)】
[0002] 細胞親環(huán)素類的肽基脯氨?；?反異構(gòu)酶對于肝細胞中肝炎C病毒（HCV)的有 效復制而言是必不可少的。大量的數(shù)據(jù)（包括臨床證據(jù)）支持下列觀點：能夠抑制親環(huán)素 活性的化合物可以作為治療HCV的有益藥物。這些藥物可以通過與NS5A和NS5B病毒蛋白 相互作用并且抑制病毒復制復合物的適當裝配和功能而起作用。最近，已發(fā)布的數(shù)據(jù)也說 明，某些親環(huán)素抑制劑可以通過抑制細胞脂質(zhì)的運輸或者增加內(nèi)源性干擾素的產(chǎn)生而發(fā)揮 抗病毒作用。
[0003] 被研宄的大多數(shù)類別的親環(huán)素抑制劑在結(jié)構(gòu)上與免疫抑制劑環(huán)孢菌素A (CsA)有 關。自從發(fā)現(xiàn)CsA后，已經(jīng)鑒定了多種類似物，其能夠有效地結(jié)合并抑制親環(huán)素類，但是缺 乏CsA通過與磷酸酶結(jié)合從而導致免疫抑制的能力。具體地講，CsA衍生物例如Debio 025 和Scy-635為CsA的非免疫抑制類似物，有證據(jù)顯示，當給予HCV-感染患者時其能夠減少 病毒的復制。
[0004] 盡管這些藥物是有效的，但是人們?nèi)匀恍枰b別和開發(fā)新的親環(huán)素抑制劑，用于 治療HCV和其它疾病。例如，已有報道，由于其具有抑制各種肝轉(zhuǎn)運蛋白的能力，Deb025導 致高膽紅素血癥。肝轉(zhuǎn)運蛋白的抑制也可能導致不良的藥物之間的相互作用。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本發(fā)明旨在提供非免疫抑制性親環(huán)素抑制劑，其能夠降低由于肝轉(zhuǎn)運蛋白或代謝 酶受到抑制而可能存在的不良反應，包括高膽紅素血癥或藥物_藥物相互作用。除了其可 以用作治療HCV感染的有效藥物外，預期此類化合物還可以用于治療中風、多重硬化癥、 HBV感染、HPV感染、哮喘、癌癥、肌肉萎縮癥、敗血癥、局部缺血/再灌注損傷和心力衰竭。
[0007] -方面，提供了式（I)化合物或其可藥用的鹽：
[0008]
【主權(quán)項】
1.式I化合物或其可藥用的鹽：
其中 A-B為-CH = CH、邸2邸2或環(huán)丙基
R1為C 燒氧基或任選被C 燒氧基取代的C 燒基； R2為 (i) - 0H、-CN、-C (0) NRR，、-NRC (0) R15、-0C (0) NRR，、-NR9ri°、-SOsRia、-SANRR，、- ORia、 含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 - 8元雜環(huán)、（C1-C4)燒基-OH、（C1-C4)燒基-CN、 (C1-C4)燒基-C(0)NRR，、（C1-C4)燒基-NRC(0)R15、（C1-C4)燒基-0C(0)NRR，、（C1-C4)燒 基-NR9rw、（C1-C4)燒基-SARia、（C1-C4)燒基-SANRR'、（C1-C4)燒基-ORia或（C1-C4)燒 基-含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 - 8元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被至少一個 選自下列基團的取代基取代；面素、-〇H、CN、-〇(Ci-C4)燒基、氧代（=0)、-S(0)2(Ci-C4)燒 基、-C (0) (C1-C4)燒基、-C (0) 2 (C1-C4)燒基、C1-C4面代燒基、C如7環(huán)燒基、任選被C 1-C4燒氧 基取代的C1-C4燒基和含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 - 7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán) 任選被一或多個面素或C1-C4燒基取代； (ii) 含有1 一 3個選自N、S和0的雜原子的4 - 8兀雜環(huán)或咕-〔4)燒基-含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 - 8元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被一個螺環(huán)基團取代，其中所述 螺環(huán)為3 - 6元環(huán)燒基或含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 - 6元雜環(huán)，其中所述 螺環(huán)任選被面素或C1-C4燒基取代；或 (iii) 含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 -8元雜環(huán)或（C1-C4)燒基-含有1 -3個選自N、S和0的雜原子的4 - 8元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)與含有1 - 3個選自N、S或0 的雜原子的5 - 6元雜環(huán)稠合，其中所述稠合的雜環(huán)任選被面素、C1-C4燒基、C 1-C4燒氧基、 氧代（=0)或C1-C4面代燒基取代；或其中所述雜環(huán)與含有1 - 3個選自N、S或0的雜原 子的5 - 6元雜芳基稠合，其中所述稠合的雜芳基任選被面素、C1-C4燒基、C 1-C4燒氧基、氧 代（=0)或C1-C4面代燒基取代； Ria為 (a)Ci-C4燒基、（C 1-C4)燒基-OH、（C1-C4)燒基-C1-C4燒氧基、（C 2-C4)燒 基-NR9rw、-C0NRR'、（C1-C4)燒基-C0NRR'、含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 - 8
元雜環(huán)或（C1-C4)燒基-含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 - 8元雜環(huán)，其中所述 雜環(huán)任選被至少一個選自下列基團的取代基取代；面素、-〇H、CN、-〇(Ci-C4)燒基、氧代（= 0)、-S 做 2 (C1-C4)燒基、-C (0) (C1-C4)燒基、-C (0) 2 (C1-C4)燒基、C1-C4 面代燒基、C 3-C,環(huán)燒 基、任選被C1-C4燒氧基取代的C 1-C4燒基和含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 - 7 元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被一或多個面素或C1-C4燒基取代； 化）含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 - 8元雜環(huán)或（C1-C4)燒基-含有1 -3個選自N、S和0的雜原子的4 - 8元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被一個螺環(huán)基團取代，其中 所述螺環(huán)為3 - 6元環(huán)燒基或含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 - 6元雜環(huán)，其中 所述螺環(huán)任選被面素或C1-C4燒基取代；或 (C)含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 - 8元雜環(huán)或（C1-C4)燒基-含有1 - 3 個選自N、S和0的雜原子的4-8元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選與含有1 -3個選自N、S或0 的雜原子的5 - 6元雜環(huán)稠合，其中所述稠合的雜環(huán)任選被面素、C1-C4燒基、C 1-C4燒氧基、 氧代（=0)或C1-C4面代燒基取代；或其中所述雜環(huán)與含有1 - 3個選自N、S或0的雜原 子的5 - 6元雜芳基稠合，其中所述稠合的雜芳基任選被面素、C1-C4燒基、C 1-C4燒氧基、氧 代（=0)或C1-C4面代燒基取代； R為H、任選被至少一個面素、哲基或燒氧基取代的Ci-Ce燒基； R'為任選被面素取代的Ci-Ce燒基、C 1-C4燒氧基或含有1 - 3個選自N、S和0的雜 原子的4 - 7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被至少一個選自下列基團的取代基取代；面素和 C1-C4燒基；或 R和R'與它們所連接的氮一起形成一個含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 - 8元 雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被至少一個選自下列基團的取代基取代；面素、-OH、CN、-0(Ci-C4) 燒基、氧代（=0)、-S(0)2(Ci-C4)燒基、-C(0) (C1-C4)燒基、-C(0)2(Ci-C4)燒基、C1-C4 面代 燒基、C3-C7環(huán)燒基、任選被C 1-C4燒氧基取代的C 1-C4燒基和含有1 - 3個選自N、S和0的 雜原子的4 - 7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被至少一個面素或C1-C4燒基取代；或 R和R'與它們所連接的氮一起形成一個含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 -8元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被一個螺環(huán)基團取代，其中所述螺環(huán)為3 - 6元環(huán)燒基或含有1 -3個選自N、S或0的雜原子的4 - 6元雜環(huán)燒基，其中所述螺環(huán)任選被面素或C1-C4燒基取 代；或 R和R'與它們所連接的氮一起形成一個含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 -8元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)與含有1 - 3個選自N、S或0的雜原子的5 - 6元雜環(huán)稠合，其中 所述稠合的雜環(huán)任選被面素、C1-C4燒基、C 1-C4面代燒基或C 1-C4燒氧基取代；或其中所述雜 環(huán)與含有1 一 3個選自N、S或0的雜原子的5 - 6元雜芳基稠合，其中所述稠合的雜芳基 任選被面素、C1-C4燒基、C 1-C4燒氧基、氧代（=0)或C 1-C4面代燒基取代； R3為Ci-Ce燒基，任選被至少一個選自下列基團的取代基取代；0H、0(Ci-C4燒 基）、-nr7r嘴 S(Ci-Ce燒基）； R4為C 1-C4燒基； R5為H、（C i_Ce)燒基，所述燒基任選被一或多個面素、-P做（ORa) (ORb)、哲基、Ci_4燒氧 基、-C (0) OR。、-NRaRb、-N肥(0) ORa或 CN 取代； Ra和Rb獨立為H或Ci_C4燒基，或Ra和Rb可W-起形成含有1 - 3個選自N、S、P和0 的雜原子的4 - 7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被一或多個面素或C1-C4燒基取代； R7為H或C 燒基； R8為H或C 燒基;或 R7和R 8與它們所連接的氮一起形成含有1 - 3個選自N、S和0的雜原子的4 - 8元 雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被至少一個選自下列基團的取代基取代；面素和C1-C4燒基； R9為H、C 1-C4燒基，所述燒基任選被一或多個面素、一或多個哲基、C 1-C4燒氧基、5 - 6 元雜芳基或5 - 6元雜環(huán)取代； RW為H、C 1-C4燒基，所述燒基任選被一或多個面素、C 1-C4燒氧基或一或多個哲基取代； R"為任選被面素取代的C i-Ce燒基、C 1-C4燒氧基或含有1 - 3個選自N、S和0的雜原 子的4 - 7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被一或多個面素或C1-C4燒基取代。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其具有下列式II結(jié)構(gòu)或為其可藥用的鹽：
其中Ri、R2、R3和R 4如權(quán)