請W02009061821A2中記載。
[0027] 本發(fā)明的組合物在25°C和大氣壓力下為液體，除包含至少一種如上所述的纖維素 離之外，還包含有機液體稀釋劑。該里術語"有機液體稀釋劑"是指在25°C和大氣壓力下 為液體的有機溶劑，或兩種或多種有機溶劑的混合物。優(yōu)選的有機液體稀釋劑是具有一個 或多個雜原子如氧，氮或面素例如氯的極性有機溶劑。更優(yōu)選的有機液體稀釋劑是醇，例如 多官能醇，如甘油，或優(yōu)選單官能醇，如甲醇，己醇，異丙醇或正丙醇；離，如四氨快喃，酬，如 丙酬，甲基己基酬，或甲基異了基酬；醋類，如醋酸己醋；面代姪類，如二氯甲燒；或膳，如己 膳。更優(yōu)選有機液體稀釋劑具有1至6,最優(yōu)選1至4個碳原子。本發(fā)明的液體組合物還 可W包含水；然而，該液體組合物應該包含大于50,優(yōu)選至少65,更優(yōu)選至少75重量％的有 機液體稀釋劑，和小于50,更優(yōu)選為35,最優(yōu)選25重量％的水，基于有機液體稀釋劑和水的 總重量。優(yōu)選的任選混有少量的水的有機液體稀釋劑的具體例子是；甲醇，四氨快喃，二氯 甲燒，80?95重量％的甲醇和20?5重量％的水的混合物，80?95重量％的四氨快喃和 20?5重量％的水的混合物，55?85重量％的丙酬和45?15重量％的水的混合，15? 85重量％的丙酬和85?15重量％的甲醇的混合物，15?85重量％的甲基己基酬和85? 15重量％的甲醇的混合物，30?50重量％的丙締膳和70?50重量％的C1-4- 一元醇如 甲醇，己醇，異丙醇，或正丙醇的混合物；30?50重量％的甲醇和70?50重量％的四氨快 喃或己酸己醋的混合物，或70?90重量％的己醇和10?30重量％的四氨快喃或己酸己 醋的混合物。
[002引本發(fā)明的包含有機液體稀釋劑和上述纖維素離的液體組合物具有令人驚訝的貶 存穩(wěn)定性。已經發(fā)現，含有上述W 2重量％的水溶液在20°C下測量時粘度最多為2. 33mPa 'S 纖維素離的液體組合物，比含有有機液體稀釋劑和具有較高粘度的類似纖維素離的液體 組合物具有更好的長時間儲存穩(wěn)定性。當本發(fā)明的液體組合物包含有機液體稀釋劑和10 重量％的上述纖維素離，基于液體組合物的總重量計，25°C下，在制備30分鐘后通常具有 10?4000mPa ? S，特別具有50?1500mPa ? S，最特別具有100?lOOOmPa ? S的粘度。當 包含10重量％的上述纖維素離的本發(fā)明液體組合物在25°C保存至少16小時，其粘度通常 不大于液體組合制備后在25°C下，30分鐘后粘度的15倍，優(yōu)選不大于10倍。因此，本發(fā)明 包含一種有機液體稀釋劑和上述纖維素離的液體組合物在室溫儲存時不會有不希望的粘 度增加。粘度增加趨勢的減弱使得上述至少一種纖維素離在含有有機液體稀釋劑的液體組 合物中具有較高的濃度，同時保持該液體組合物的流動性。如果本發(fā)明的組合物直接用于 液體形式，例如懸浮的形式，可噴霧組合物，或下文所述的糖漿，增加的儲存穩(wěn)定性是特別 重要的。然而，如果稀釋液從液體組合物中除去來生產如下文所述的各種劑型，增加的儲存 穩(wěn)定性也很重要。增加的儲存穩(wěn)定性可W提高加工窗口，即，從液體組合物的制備到其進一 步處理的可能的時間段。
[0029] 本發(fā)明的液體組合物作為活性成分的賦形劑體系，特別是用于制備活性成分的賦 形劑系統(tǒng)的中間體，如化肥，除草劑和殺蟲劑，或生物活性成分，如維生素，草藥和礦物質補 充劑和藥物。因此，本發(fā)明的液體組合物優(yōu)選包含一種或多種活性成分，最優(yōu)選一種或更多 種藥物。術語"藥物"具有一般傳統(tǒng)含義，表示對動物，尤其是人類具有有益的預防和/或 治療性質的化合物。優(yōu)選地，該藥是一種"低溶解性藥物"，即藥物在生理相關的抑值（例 如，pH 1-8)的水中的溶解度為約0.5毫克/毫升或更少。藥物的水溶解度越低，本發(fā)明越 具有更大的實用價值。因此，本發(fā)明的組合物中對于小于0. 1毫克/毫升或低于0. 05毫克 /毫升或低于0. 02毫克/毫升，甚至小于0. 01毫克/毫升的水溶解度的低溶解度藥物是首 選的，其中水溶性（mg/mL)是指在任何生理相關的水溶液（例如，抑值為1至8的溶液）， 包括USP模擬的胃腸緩沖液中觀察到的最小值。
[0030] 包含在本發(fā)明的液體組合物和本發(fā)明的固體分散體中的纖維素離能夠保持低水 溶性活性成分的濃度，如水溶性差的藥物在過飽和溶液水平。與沒有上述纖維素離相比，水 溶性差的活性成分在水溶液中能保持更高的濃度。水溶性差的活性成分在水溶液中的過飽 和程度取決于多種因素，如物理穩(wěn)定性和給定的活性成分的溶解速率。Dwayne T.化iesen 等人在 MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, NO. 6, 1003-1019, 2008 的文章中根據 Tm/Tg 比 率相對log P的物理性質圖對物理化學性質結構多樣的化合物進行分類。log P值是衡量 化合物親脂性的標準，定義為當兩相相互平衡時，（1)藥物在辛醇相的濃度與（2)藥物在 水相中的濃度，兩者W 10為底的對數比例，是一種被廣泛接受的疏水程度的表征。log p 可W實驗測定或使用現有技術的方法計算。當使用log P的計算值時，使用任何普遍接受 的計算log P的方法來計算最高值。計算的log P值通常設及如Clog P，Alog P和Mlog P的計算方法。log P也可W使用碎裂法估計，例如化ippen's碎裂法（27J.化em. Inf. Comput. Sci. 21(1987)) ;Viswanadhan' s 碎裂法（29J. Qiem. Inf. Comput. Sci. 163(1989)); 或化oto' s 碎裂法（1 犯ur. J. Med. Qiem. -Qiim. Theor. 71 (1984))。
[0031]
【主權項】
1. 一種液體組合物，其包括有機液體稀釋劑和至少一種非離子型纖維素醚，所述纖維 素醚以2重量％的水溶液在20°C測量時具有至多2. 33mPa?s的粘度。
2. 權利要求1所述的液體組合物，其特征在于，還包含至少一種活性成分和任選的一 種或多種輔料。
3. 權利要求1或2所述的液體組合物，其特征在于，其中所述纖維素醚以2重量％的水 溶液在20°C測量時具有1. 20-2. 26mPa?s的粘度。
4. 權利要求1至3中任一項所述的液體組合物，其特征在于，所述至少一種纖維素醚是 羥烷基烷基纖維素或烷基纖維素。
5. 權利要求1至4中任一項所述的液體組合物，其特征在于，所述至少一種纖維素醚的 烷基取代度DS(烷基）為1. 0至2. 5。
6. 權利要求1至5中任一項所述的液體組合物，其特征在于，所述至少一種纖維素醚的 羥基烷氧基摩爾取代度MS(羥烷基）為0至1. 10。
7. 權利要求1至6中任一項所述的液體組合物，其特征在于，所述組合物還包含水，以 及組合物包含多于50重量％的有機液體稀釋劑和小于50重量％的水，基于有機液體稀釋 劑和水的總重量。
8. 權利要求2至7中任一項所述的液體組合物用于制備固體分散體的用途，所述固體 分散體包含至少一種纖維素醚中的至少一種活性成分。
9. 一種固體分散體，其特征在于包含至少一種纖維素醚中的至少一種活性成分，其中 所述纖維素醚以2重量％的水溶液在20°C測量時具有至多2. 33mPa?s的粘度。
10. 權利要求9所述的固體分散體，其中所述固體分散體已經配制成球劑、顆粒劑、丸 劑、片劑、膠囊、膠囊微顆粒、藥片、膠囊填充物，或配制成粉劑、糊劑、乳霜、懸浮劑或漿液。
11. 制備權利要求9或10所述的固體分散體的方法，包括以下步驟： 共混a)至少一種以2重量％的水溶液在20°C測量時粘度為至多2. 33mPa*s的纖維素 醚，b) -種或多種活性成分和c) 一種或多種任選的添加劑，和 將共混物擠出。
12. 制備權利要求9或10所述的固體分散體的方法，包括以下步驟： 提供權利要求2至7中任一項所述的液體組合物，和 從所述液體組合物中除去液體稀釋劑。
13. 權利要求12所述的方法，其中通過噴霧干燥、通過將液體組合物流延成膜或膠囊、 或通過將液體組合物施涂到固體載體上，將液體稀釋劑從所述液體組合物中除去。
14. 一種涂布劑型的方法，包括將權利要求1至7中任一項所述的液體組合物與所述劑 型接觸的步驟。
15. -種制造膠囊的方法，包括將權利要求1至7中任一項所述的液體組合物與浸漬插 針接觸的步驟。
【專利摘要】一種包含有機液體稀釋劑和至少一種非離子型纖維素醚的液體組合物在較長的時間周期內能穩(wěn)定存在，其中纖維素醚以2重量％的水溶液在20℃測量時具有最多為2.33mPa·s的粘度。所述液體組合物可通過噴霧干燥法制備固體分散體，所述固體分散體包含至少一種活性成分和至少一種纖維素醚。另外，固體分散體可以通過混合和擠出至少一種活性成分，至少一種粘度至多2.33mPa·s的纖維素醚和任選的一種或多種輔料獲得。
【IPC分類】A61K9-16, C08L1-28, A61K47-38, A61K9-08, A61K9-28
【公開號】CN104603194
【申請?zhí)枴緾N201380046061
【發(fā)明人】M·布拉克哈根, N·S·格拉斯曼, M·J·霍爾, S·J·吉約多, R·L·施密特, M·克納爾
【申請人】陶氏環(huán)球技術有限責任公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2013年7月12日
【公告號】EP2875072A1, US20150209436, WO2014014753A1