(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙 ...的制作方法
【專利說明】(S) -2-甲氧基-3- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-[!惡 唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基卜丙酸的固體 形式及其鹽的固體形式
[0001] 本發(fā)明涉及（S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑（即，噁 唑）-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的固體形式，以及（S)-2-甲氧 基-3- {4-[2- (5-甲基-2-苯基-嗯唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的 鹽的固體形式。
[0002] 本發(fā)明還特別涉及（S) -2-甲氧基-3- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙 氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸鈉的固體形式。
[0003] 本發(fā)明也特別涉及（S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙 氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸二異丙基銨的固體形式。
[0004] (S) -2-甲氧基-3- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b] 噻吩-7-基}_丙酸已被描述于例如WO 02/092084中。在用于其他危險(xiǎn)因素 （risk factor) 的背景療法（background therapy)上，它特別在最近的急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome)之后具有2型糖尿病（type 2diabete)的成人中用于減少心血管性死亡率 (cardiovascular mortality)、非致命性心肌梗塞（non-fatal myocardial infarction) 和卒中（stroke)。它特別用于2型糖尿病、胰島素抵抗（insulin resistance)、急性冠脈 綜合征（acute coronary syndrome)、糖尿病性腎?。╠iabetic nephropathy)或糖尿病性 視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy)的治療或預(yù)防。
[0005] 本發(fā)明因此也涉及用于以下用途的根據(jù)本發(fā)明的固體形式：在最近的急性冠脈綜 合征之后具有2型糖尿病的成人中用于減少心血管性死亡率、非致命性心肌梗塞和卒中， 或用于2型糖尿病、胰島素抵抗、急性冠脈綜合征、糖尿病性腎病或糖尿病性視網(wǎng)膜病變的 治療或預(yù)防。
[0006] 現(xiàn)在陳述的是，可以制備（S) -2-甲氧基-3- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-噁 唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸和它的鹽的若干種固體形式。
[0007] 如本文所使用的"固體形式"表示如技術(shù)人員所理解的處于固體狀態(tài)的材料，并且 尤其包括非晶態(tài)固體狀態(tài)和晶態(tài)固體狀態(tài)。
[0008] 如本文所使用的"非晶態(tài)形式"表示缺乏長(zhǎng)程有序性并且同樣在它的XRPD圖案中 不顯示尖銳的X射線衍射峰的材料。非晶態(tài)材料的XRPD圖案的特征在于一個(gè)或多個(gè)非晶 態(tài)暈（amorphous halo) 〇
[0009] "非晶態(tài)暈"是在非晶態(tài)物質(zhì)的X射線粉末衍射圖案中的大致為鐘形的衍射最大。 非晶態(tài)暈的FWHM(半高全寬）通常按2 Θ計(jì)大于二度。
[0010] "API"在本文中用作活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient)的首字 母縮寫詞。
[0011] "DSC"在本文中用作差不掃描量熱法（Differential Scanning Calorimetry)的 首字母縮寫詞。
[0012] "DVS"在本文中用作動(dòng)態(tài)蒸氣吸附（Dynamic Vapor Sorption)的首字母縮寫詞。
[0013] "RH"在本文中用作相對(duì)濕度（relative humidity)的首字母縮寫詞。
[0014] 當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，"游離酸形式A"在本文中用作（S)-2_甲氧基-3-{4-[2-(5_甲 基-2-苯基-[!唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的晶體形式A的簡(jiǎn)稱。
[0015] 當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，"游離酸形式B"在本文中用作（S)-2_甲氧基-3-{4-[2-(5_甲 基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的晶體形式B的簡(jiǎn)稱。
[0016] 當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，"游離酸形式C"在本文中用作（S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲 基-2-苯基-卩惡唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的晶體形式C的簡(jiǎn)稱。
[0017] 當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，"游離酸形式D"在本文中用作（S)-2_甲氧基-3-{4-[2-(5_甲 基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的晶體形式D的簡(jiǎn)稱。
[0018] 當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，"游離酸形式E"在本文中用作（S)-2_甲氧基-3-{4-[2-(5_甲 基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的晶體形式E的簡(jiǎn)稱。
[0019] 當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，"鈉鹽形式A"在本文中用作（S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲 基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸鈉的晶體形式A的簡(jiǎn) 稱。
[0020] 當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，"鈉鹽形式B"在本文中用作（S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲 基-2-苯基-卩惡唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸鈉的晶體形式B的簡(jiǎn) 稱。
[0021] 當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，"鈉鹽形式C"在本文中用作（S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲 基-2-苯基-Il惡唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸鈉的晶體形式C的簡(jiǎn) 稱。
[0022] 當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，"二異丙基銨鹽形式A"在本文中用作（S)-2_甲氧 基-3- {4-[2- (5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸二 異丙基銨的晶體形式A的簡(jiǎn)稱。
[0023] "游離酸"在本文中用作（S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-口惡 唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的簡(jiǎn)稱。
[0024] "鈉鹽"在本文中用作（S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁 唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的鈉鹽的簡(jiǎn)稱。
[0025] "二異丙基銨鹽"在本文中用作（S)-2_甲氧基-3-{4-[2-(5_甲基-2-苯基-P惡 唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的二異丙基銨鹽的簡(jiǎn)稱。
[0026] "IR"在本文中用作紅外光譜（InfraRed spectroscopy)的首字母縮寫詞。
[0027] "Raman"在本文中用作拉曼光譜（Ramah spectroscopy)的首字母縮寫詞。
[0028] "XRPD"在本文中用作X射線粉末衍射（X-Ray Powder Diffraction)的首字母縮 寫詞。
[0029] "TGA"在本文中用作熱重分析（ThermoGravimetric Analysis)的首字母縮寫詞。
[0030] 使用帶有FRS05傳感器的Mettler-Toledo?差示掃描量熱計(jì)DSC820、DSC821或 DSCl記錄DSC曲線。使用銦作為參比物質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)合適性測(cè)試（system suitability test)，并且使用銦、苯甲酸、聯(lián)苯和鋅作為參比物質(zhì)進(jìn)行標(biāo)定。
[0031] 對(duì)于測(cè)量，將大約2-6mg的樣品置于鋁盤中，精確稱量，并且用穿孔蓋氣密地封 閉。在測(cè)量之前，將蓋自動(dòng)化地刺穿，產(chǎn)生約1.5_針孔。隨后在約IOOmL/分鐘的氮?dú)饬?下，使用通常為IOK/分鐘的加熱速率將樣品加熱。
[0032] 在 Mettler-Toledo?熱重分析儀（TGA850 或 TGA851)上，進(jìn)行 TGA 分析。Hydranal 作為參比物質(zhì)并且采用使用鋁和銦作為參比物質(zhì)的標(biāo)定進(jìn)行系統(tǒng)合適性測(cè)試。
[0033] 對(duì)于熱重分析，將大約5至IOmg的樣品置于鋁盤中，精確稱量，并且用穿孔蓋氣密 地封閉。在測(cè)量之前，將蓋自動(dòng)化地刺穿，產(chǎn)生約1.5mm針孔。隨后在約50mL/分鐘的氮?dú)?流下，使用5K/分鐘的加熱速率將樣品加熱。
[0034] 在 DVS-1、DVS-HT 和 DVS Intrinsic (SMS Surface Measurements Systems)水分 平衡系統(tǒng)中，收集DVS等溫線。在25°C，在0% RH至90% RH的范圍內(nèi)，分步測(cè)量吸附/脫 附等溫線。選擇< 0. 002mg/分鐘的重量變化作為切換至下一相對(duì)濕度水平的判據(jù)（具有 24小時(shí)的最大平衡時(shí)間，如果不符合重量判據(jù)）。對(duì)于樣品的初始水分含量對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行校 正；也就是說，取在0% RH將樣品干燥后的重量作為參照點(diǎn)。
[0035] 以在兩塊氯化鈉板之間大約5mg的樣品和少量努喬爾（Nujol)的努喬爾懸浮液的 膜的形式，使用透射型FTIR光譜儀，記錄IR光譜。光譜儀是Nicolet? Magna 860(Thermo) 或等效的儀器（分辨率2cm-l，100次以上累加（coadded)掃描，DTGS探測(cè)器）。
[0036] 利用色散型拉曼光譜儀（ARAMIS，HoribaJY)，使用具有50倍物鏡（數(shù)值孔徑 0. 75)的顯微鏡的180度反射配置，記錄拉曼光譜。儀器配備有He-Ne激光（在633nm發(fā) 射），1200線/_的光柵，獲得大約5cm-l的光譜分辨率。使用CCD進(jìn)行探測(cè)。將暴露至激 發(fā)的時(shí)間和次數(shù)調(diào)節(jié)至樣品的拉曼部分（Raman cross section)(范圍3-5次3-7秒）。
[0037] 在環(huán)境條件下，以透射幾何，用STOE STADI P衍射儀（Cu K a 1輻射，主單色儀 (primary monochromator)，位置選擇性探測(cè)器，角度范圍3°至42° 2 Θ，大約60分鐘總測(cè) 量時(shí)間）記錄X射線粉末衍射圖案。制備并在不進(jìn)行進(jìn)一步物質(zhì)處理（例如研磨或過篩） 的情況下分析大約25mg的樣品。
[0038] 本發(fā)明因此特別涉及游離酸形式A、游離酸形式B、游離酸形式C、游離酸形式D、游 離酸形式E、游離酸的非晶態(tài)形式，鈉鹽形式A、鈉鹽形式B、鈉鹽形式C、鈉鹽的非晶態(tài)形式、 二異丙基銨鹽形式A，且涉及如下所述的它們的制備方法。
[0039] 在本說明書中，溫度以±2°C的測(cè)量結(jié)果的不確定度給出。在該語(yǔ)境中，"約"意指 大約并且因此意指±2°C。
[0040] 游離酸形式A是⑶-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-嗯唑-4-基）-乙 氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸在低于約60°C時(shí)在熱力學(xué)上最穩(wěn)定的多晶形物。它是 不吸濕的。游離酸形式A可以在自發(fā)的或加晶種溶液介導(dǎo)的相變之后形成，或者在從多種 有機(jī)溶劑自發(fā)的或加晶種的結(jié)晶之后形成，或者通過在低溫溫育游離酸形式B以熱學(xué)法形 成。
[0041] 游離酸形式A在高于85°C的溫度（溫度控制的XPRD)轉(zhuǎn)變成游離酸形式B。在約 45°C以下，觀察到游離酸形式B向游離酸形式A的自發(fā)固-固逆轉(zhuǎn)變?？梢愿鶕?jù)以下程序 制備游離酸形式A。
[0042] 通過長(zhǎng)期漿液平衡：可以通過在有機(jī)溶劑（特別是乙醇、乙醇/水、甲醇、異丙醇、 乙酸乙酯、乙腈、乙腈/水或乙酸異丙酯，更特別是乙酸異丙酯）中的任何其他已知固體形 式（例如游離酸非晶態(tài)形式、游離酸形式B或游離酸形式C)的漿液平衡，形成游離酸形式 A。平衡可以進(jìn)行多日，更具體是7至30日，更具體是10至14日。優(yōu)選的是，在不超過約 60 °C，特別是在5 °C至50 °C之間，更特別是在25 °C至30 °C之間，進(jìn)行平衡。
[0043] 通過冷卻結(jié)晶：可以通過（S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁 唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸從有機(jī)溶劑，特別是丙酮、甲基乙基酮 或乙酸異丙酯，更特別是從乙酸異丙酯的冷卻結(jié)晶，形成游離酸形式A。優(yōu)選將它從在40 至89°C之間，更特別是在75°C至85°C之間的溫度，冷卻至在-20°C至20°C之間，更特別是 在-KTC至-5°C之間的溫度。特別是在2至6小時(shí)內(nèi)，更特別是在2至3小時(shí)內(nèi)，將它冷卻。
[0044] 通過蒸發(fā)結(jié)晶：可以通過（S) -2-甲氧基-3- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-噁 唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸從有機(jī)溶劑，特別是從乙醇、乙醇/水、 甲醇、甲基乙基酮、丙酮、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、二咽^烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲 苯或碳酸二甲酯，更特別是從乙醇的蒸發(fā)結(jié)晶，形成游離酸形式A。在不超過約60°C，特別 是在環(huán)境溫度或在約22 °C，進(jìn)行蒸發(fā)結(jié)晶。
[0045] 本發(fā)明的特別有利的方面是用于制造（S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯 基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的固體形式A的方法，其包括以 下步驟：
[0046] (a)將（S) -2-甲氧基-3- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯 并[b]噻吩-7-基}-丙酸溶解在有機(jī)溶劑中；
[0047] (b)將溶液加熱，以獲得（S) -2-甲氧基-3- {4-[2- (5-甲基-2-苯基-噁 唑-4-基）-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的澄清溶液；
[0048] (c)將溶液冷卻至約60 °C以下的溫度；以及
[0049] ⑷在步驟（c)的溫度分離固體形式。
[0050] 步驟（a)的有機(jī)溶劑特別是丙酮、甲基乙基酮或乙酸異丙酯，優(yōu)選乙酸異丙酯。
[0051] 在步驟（b)中，溶液優(yōu)選在回流條件下制備，取決于溶劑，優(yōu)選在40°C至89°C之 間，例如 40°C、56°C或 89°C。
[0052] 在步驟（c)中，溶液特別優(yōu)選冷卻至低于或等于50°C的溫度。對(duì)于步驟（c)，低于 或等于-5°C的溫度是更特