β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物的合成的制作方法
【專利說明】β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物的合成 相關(guān)申請的信息
[0001] 本發(fā)明要求于2012年6月22日提交的申請序列號61/663387的優(yōu)先權(quán)，通過引 用將該申請的全部內(nèi)容明確地并入本發(fā)明。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及制備β -轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽化合物及其中間體的方法。 引言
[0003] 盡管某些β_轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽化合物的合成是已知的，但是當(dāng)這些方法應(yīng)用于大 規(guī)模生產(chǎn)在體內(nèi)和臨床研究中所需要的數(shù)克和數(shù)千克數(shù)量的化合物時，困難就出現(xiàn)了，有 關(guān)二聚體副產(chǎn)物的形成尤其如此。
[0004] 考慮到在β -轉(zhuǎn)角環(huán)狀模擬肽化合物類中的幾種化合物的有希望的藥理學(xué)活性， 對于研發(fā)能實現(xiàn)更具成本效益的生產(chǎn)的新的合成方法存在需求。
[0005] 因此，本發(fā)明的一個方面提供克服所公開的局限的用于制備β-轉(zhuǎn)角環(huán)模擬肽化 合物的新的合成方法。本發(fā)明的另一個方面是提供在商業(yè)上可行的生產(chǎn)這些化合物的方 法。 附圖簡要描述
[0006] 圖1根據(jù)本發(fā)明的實施方式示出了總的反應(yīng)方案1，描繪了產(chǎn)生式（I)的β_轉(zhuǎn)角 環(huán)狀模擬肽化合物的反應(yīng)。
[0007] 圖2根據(jù)本發(fā)明的實施方式示出了示范性的反應(yīng)方案2,描繪了使用2-氯三苯甲 基氯（2-CTC)樹脂制備結(jié)構(gòu)D3的β-轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物的途徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 在各種實施方式中，本發(fā)明提供了 轉(zhuǎn)角環(huán)模擬肽化合物的合成方法。在其他 實施方式中，本發(fā)明提供了可用于該方法中的中間體化合物。合成方法和新的中間體在由 圖1(方案1)所表示的實施方式中圖解。
[0009] 本發(fā)明的某些實施方式提供了一種制備式（I) 轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物的方 法，
【主權(quán)項】
1. 一種制備式（I)的轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物的方法， 該方法包括以下涉#.
(a) 提供式（III)的受保護(hù)的線性模擬肽化合物；
(b) 通過分子內(nèi)的芳族親核取代反應(yīng)使所述式（III)的受保護(hù)的線性模擬肽化合物環(huán) 化以形成（IV)的受保護(hù)的轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物
(C)使在所述式（IV)的受保護(hù)的轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物中的氨基酸側(cè)鏈保護(hù)基脫 保護(hù)； 其中： 札和R3獨立地為氫、Ci-C；烷基、芳基、或天然或非天然氨基酸的氨基酸側(cè)鏈取代基； 馬和R4獨立地為氫或Ci-C；烷基，或R:和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者馬和R4與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán) 戊基或環(huán)己基； R5、1?6和R7獨立地為氫或C「Ce燒基； Y選自氫、_N02、-C00R8、-OC(R8) 3、-S03R8、和-S02R8; 每個馬為烷基或芳基； X選自 0、N、S、P、Se、C、C1-C6 亞烷基、SO、S02以及NH; Z選自F、Cl、fo和I; Rn和R13獨立地為氫或保護(hù)基； WJPW3獨立地為天然或非天然氨基酸的氨基酸側(cè)鏈取代基，相應(yīng)地減去在與Rn和R13 的連接位點處的氫原子； n為0、1、2、3、4或5 ;以及 L2可以為H、NH2、OH、SH、C00H、NH-CH2-C00H、CfQ烷基、或C「C6芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式（I)的轉(zhuǎn)角模擬肽環(huán)狀化合物具有14 至16個環(huán)原子的大環(huán)形環(huán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R:和R3獨立地為兩種不同的氨基酸的側(cè)鏈取代 基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中RJPR3獨立地為賴氨酸、谷氨酸、酪氨酸、異亮氨 酸、天冬酰胺、精氨酸或蘇氨酸的側(cè)鏈取代基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R:和R3獨立地為谷氨酸或賴氨酸的側(cè)鏈取代基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R:和R3獨立地為異亮氨酸或精氨酸的側(cè)鏈取代 基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Rn和R13獨立地選自三氟乙?；⒓柞；⒁阴；?、 叔-丁氧羰基（BOC)、環(huán)己基氧羰基、莉基-9-甲氧基-羰基（Fmoc)、節(jié)氧基羰基（Cbz)、Cbz衍生物、二苯基、甲基、節(jié)基、稀丙氧基撰基、叔丁基、燒基娃燒和稀丙基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R:為谷氨酸的側(cè)鏈取代基，而Rn為烯丙基或叔丁 基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中Rn為叔丁基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R3為賴氨酸的側(cè)鏈取代基，而R13為芐氧基羰基、 烯丙氧羰基或叔丁氧羰基（B0C)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中R13為叔丁氧羰基（B0C)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R2和R4獨立地為氫或C 烷基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R5、RjPR7為氫。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中X為0、S或NH。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中L為NH-CH2-C00H。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中n為1。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Y在相對于所述酰胺基的連接位點的間位處連接 于所述式的苯環(huán)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Y為-N0 2。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Z在相對于所述酰胺基的連接位點的鄰位處連接 到所述式的苯環(huán)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Z為F。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式（III)的受保護(hù)的線性模擬肽化合物是在 酸、堿或親核試劑的存在下從固相載體裂解式（II)的受保護(hù)的線性模擬肽化合物得到的， 其中所述式（II)的受保護(hù)的線性模擬肽化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
其中U可以是空位、NH、0、S、COO-、NH-CH2-C00-、CfQ亞烷基、或C「(^亞芳基；以及R12為氫或保護(hù)基。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中R12是保護(hù)基。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21的所述的方法，其中X為0,而R12為三苯甲基或叔丁基二甲基硅 烷（TBDMS)。
24. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中X為S，而R12為三苯甲基。
25. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中X為NH，而R12為4-甲基三苯甲基（Mtt)。
26. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述式（II)的受保護(hù)的線性模擬肽化合物的所 述裂解不會導(dǎo)致存在于式（II)中的任何受保護(hù)的官能團(tuán)MPR13的脫保護(hù)。
27. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述式（II)的受保護(hù)的線性模擬肽化合物的所 述裂解在溫和的酸性條件下進(jìn)行。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述溫和的酸性條件包括約0. 01 %至約50% (體積/體積）的三氟乙酸（TFA)。
29. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述式（II)的受保護(hù)的線性模擬肽化合物的所 述裂解在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述極性非質(zhì)子溶劑包括二氯甲烷、乙腈或四 氫呋喃及其混合物。
31. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述式（II)的受保護(hù)的線性模擬肽化合物的所 述裂解進(jìn)一步包括清除劑。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述清除劑包括三異丙基硅烷（TIS)、苯硫基甲 燒、二燒基娃燒、或它們的混合物。
33. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述清除劑包括三異丙基硅烷（TIS)。
34. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述式（II)的受保護(hù)的線性模擬肽化合物的所 述裂解在包含小于10%的體積比為介于1:1至1:5之間的TFA和TIS的混合物的溶液中進(jìn) 行。
35. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述固相載體是包含官能團(tuán)的樹脂，其選自 2_氯三苯甲基氯（2-CTC)、4_羥甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MBHA(HMPB-MBHA)、9-Fmoc-氨 基-咕噸-3-基氧基-Merrifeield樹脂（西伯爾酰胺）、三苯甲基醇、4-甲基三苯甲基氯、 4-甲氧基三苯甲基氯、4-(2'，4' -二甲氧基苯基-羥甲基）-苯氧基樹脂（Rink酸樹脂）、 2-