苯基氨基甲酸酯化合物及含有苯基氨基甲酸酯化合物的肌肉松弛劑的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】苯基氨基甲酸酯化合物及含有苯基氨基甲酸酯化合物的肌 肉松弛劑
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年7月1日，申請(qǐng)?zhí)枮?01180032939. 0,發(fā)明名稱(chēng)為"苯 基氨基甲酸酯化合物及含有苯基氨基甲酸酯化合物的肌肉松弛劑"的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 發(fā)明背景 [0003] (a)發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及新穎的苯基氨基甲酸酯化合物及含有該化合物的藥物組合物。更具體 地，本發(fā)明涉及苯基氨基甲酸酯化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽（所述苯基氨基甲酸酯化合 物具有相當(dāng)高的肌肉松弛效果和低毒性），及含有該化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽作 為活性成分的用于肌肉松弛的組合物。
[0005] (b)相關(guān)技術(shù)的描述
[0006] 肌強(qiáng)直或痙攣通常被觀察為腦血管疾患諸如中風(fēng)的后遺癥或顱腦損傷的后遺癥， 并且不易于治療。
[0007] 肌強(qiáng)直或痙攣是由于肌肉緊張度增強(qiáng)而導(dǎo)致的骨骼肌功能障礙疾病中的一種，并 且由多種原因諸如外部損傷、腦血管意外及類(lèi)似原因?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損壞而引起。肌 張力由多種原因引起，例如，由異常姿勢(shì)、疲勞、年齡相關(guān)的脊椎畸形及類(lèi)似情況引起的頸 臂綜合征，并且引起頸部、肩部、臂部、腰部和背部的骨骼肌處于強(qiáng)直狀態(tài)或疼痛；由中樞神 經(jīng)系統(tǒng)的疾患諸如腦血管疾患導(dǎo)致的四肢的肌張力亢進(jìn)引起不能隨意運(yùn)動(dòng)的痙攣性麻痹； 及其組合，從而對(duì)正常生活造成嚴(yán)重的阻礙。
[0008] 具體地，痙攣性麻痹是伴隨有包括肌張力和/或四肢的肌強(qiáng)直、行走困難及類(lèi)似 情況的癥狀的嚴(yán)重的疾患，從而對(duì)正常生活造成嚴(yán)重的阻礙。中樞作用的肌肉松弛劑通過(guò) 阻斷與刺激肌肉功能相關(guān)的受體或刺激與抑制肌肉功能相關(guān)的受體，或減少過(guò)度地激活反 射功能來(lái)緩解肌張力。
[0009] 這種中樞作用的肌肉松弛劑可包括美索巴莫、Chlormezanon、卡立普多、乙哌立 松、Phenprobamide及類(lèi)似物。然而，這些藥物作用于脊髓的中間神經(jīng)元，從而抑制單突觸 反射和多突觸反射，且因此可引起副作用，諸如中樞神經(jīng)抑制、肌無(wú)力及類(lèi)似情況。
[0010] 美國(guó)專(zhuān)利第3, 313, 692號(hào)公開(kāi)了與膽堿能劑相比具有降低的副作用的可用作用 于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療劑的外消旋的氨基甲酸酯類(lèi)化合物。美國(guó)專(zhuān)利第2, 884, 444號(hào)、第 2, 937, 119號(hào)和第3, 265, 727號(hào)提出可用作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患的治療劑的二氨基甲 酸酯類(lèi)化合物，并且美國(guó)專(zhuān)利第2, 937, 119號(hào)公開(kāi)了作為肌肉松弛劑以商標(biāo)Soma發(fā)布的 N-異丙基-2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯。
[0011] 肌肉松弛劑被用于改善多種癥狀，諸如頸臂綜合征（肩部-臂部-頸部綜合征）、 腰痛（下背痛）、椎間盤(pán)突出、腦血管疾患、脊髓的血管疾患、痙攣性脊髓麻痹、頸椎病、大腦 性麻痹、損傷（脊髓損傷、顱腦損傷）的后遺癥、脊髓小腦變性、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬 化及類(lèi)似癥狀，這些癥狀與涉及肌骨骼疾病的肌肉痙攣相關(guān)，并且還被用作麻醉劑的佐劑。 [0012] 考慮到如前所述的肌肉松弛劑的多種且有價(jià)值的用途，需要開(kāi)發(fā)更有效的肌肉松 弛劑。
[0013]發(fā)明概沐
[0014] 為了滿(mǎn)足這種需求，本發(fā)明的實(shí)施方案提供了由化學(xué)式1代表的苯基氨基甲酸酯 化合物；其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或非對(duì)映異構(gòu)體的 混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0015][化學(xué)式1]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. ー種由以下化學(xué)式1代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： [化學(xué)式1]
R2和R3彼此相同或不同，且獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、C1-C4直鏈或支鏈的烷 基、C3-C8環(huán)烷基，及芐基，并且 條件是： A和B不同時(shí)是氨基甲酰基衍生物， 當(dāng)X是氣且n是1時(shí)，A和B不同時(shí)是氛，或者Rl不是甲基或不是乙基，或者R2不是 氫；并且 當(dāng)X是氣且n是2時(shí)，Rl不是乙基，或者R2不是氛。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X是氯、氟、碘或溴； n是1或2 ; Rl是甲基、乙基、異丙基或丁基；
R2和R3彼此相同或不同，且獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、甲基、丙基、異丙基、環(huán)丙 基、環(huán)己基、雙環(huán)庚烷基，及芐基，并且 條件是： A和B不同時(shí)是氨基甲?；苌?， 當(dāng)X是氣且n是1時(shí)，A和B不同時(shí)是氛，或者Rl不是甲基或不是乙基，或者R2不是 氫；并且 當(dāng)X是氣且n是2時(shí)，Rl不是Zi基，或者R2不是氛。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自由以下 組成的組： 1-(2-氯苯基）-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥丙基-2-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥丙基-2-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥丙基-2-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥丙基-2-N-芐基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-輕丙基-2-N-雙環(huán)[2,2,1]庚燒氨基甲酸酷、 1-(2,4-二氯苯基）-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2，4-二氯苯基）-1-羥丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4-二氯苯基）-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6-二氯苯基）-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,4-二氯苯基）-1-羥己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-1-羥己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥丙基-I-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥丙基-I-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥丙基-I-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥丙基-I-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥丙基-I-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥丙基-I-N-芐基氨基甲酸酯、 1-(2,4-二氯苯基）-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2，4-二氯苯基）-2-羥丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2，6-二氯苯基）-2-羥丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,4-二氯苯基）-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2,6-二氯苯基）-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1-(2,4-二氯苯基）-2-羥己基-1-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-2-羥己基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氟苯基）-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基）-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2-碘苯基）-1-羥丁基-2-氨基甲酸酯、 I- (2, 3-二氯苯基）-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯，及 1-(2, 3-二氯苯基）-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是外消旋 體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的形式。
5. -種含有由以下化學(xué)式1代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥 物組合物：
R2和R3彼此相同或不同，且獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、C1-C4直鏈或支鏈的烷 基、C3-C8環(huán)烷基，及芐基；并且 條件是 A和B不同時(shí)是氨基甲?；苌铮? 當(dāng)X是氯且n是1時(shí)，A和B不同時(shí)是氫，或者Rl不是甲基，或者R2不是氫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中 X是氯、氟、碘或溴； n是1或2 ; Rl是甲基、乙基、異丙基或丁基；
R2和R3彼此相同或不同，且獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、甲基、丙基、異丙基、環(huán)丙 基、環(huán)己基、雙環(huán)庚烷基，及芐基，并且 條件是 A和B不同時(shí)是氨基甲?；苌?，且 當(dāng)X是氯且n是1時(shí)，A和B不同時(shí)是氫，或者Rl不是甲基，或者R2不是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述化合物選自由以下組成的組： 1-(2-氯苯基）-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥丙基-2-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥丙基-2-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥丙基-2-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥丙基-2-N-芐基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-輕丙基-2-N-雙環(huán)[2,2,1]庚燒氨基甲酸酷、 1-(2,4-二氯苯基）-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-1-羥丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2，4-二氯苯基）-1-羥丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,4-二氯苯基）-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2,6-二氯苯基）-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,4-二氯苯基）-1-羥己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-1-羥己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥丙基-I-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥丙基-I-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥丙基-I-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥丙基-I-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2