含嘌呤戊二烯酮類衍生物的合成方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含嘌呤戊二烯酮類衍生物的制備方法以及防治煙草花葉病毒病 (TMV)、黃瓜花葉病毒?。–MV)和水稻南方黑條矮縮病毒?。⊿RBSDV)和的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 嘌呤化合物是一類非常重要的抗病毒藥物中間體，研究表明，在嘌呤環(huán)的2，6， 8，9位引入某些取代基團后，所得的嘌呤化合物具有降血壓、抗病毒和抗腫瘤等重要的生 物醫(yī)學(xué)活性和農(nóng)業(yè)化學(xué)性質(zhì)，如阿昔洛韋、更昔洛韋、阿巴卡韋和磷酸氟達拉賓等藥物在臨 床上都有廣泛的應(yīng)用。嘌呤衍生物的使用價值，特別是藥用價值，引起了很多化學(xué)家和生物 學(xué)家的重視。最初，人們從動物、植物體內(nèi)提取嘌呤核苷衍生物，發(fā)現(xiàn)其有很好的生物活性。
[0003] 1981 年，Rideout等（Rideout,JanetElizabeth;Krenitsky，ThomasAnthony; Elion,GertrudeBelle4_Substitutedthio-l-beta-D-ribofuranosylpyrazolo[3, 4-d] pyrimidines,intermediates,pharmaceuticalformulationsandmedicaluses. [P] EP. 21293A2)研發(fā)成功的含嘌呤結(jié)構(gòu)的著名抗病毒藥物阿昔洛韋上市，已有60多個國家 銷售，有6種制劑，是目前世界銷售量最大的抗病毒藥物。它是一種含嘌呤結(jié)構(gòu)類似物，它 能插入病毒DM鏈，阻止其復(fù)制，并抑制DNA聚合酶的活性，殺死病毒。
[0004] 1982 年，Verheyden等（Verheyden，JulienP. ;Martin,JohnC. 9_(1，3_Dih ydroxy-2-propoxymethyl)guanineasantiviralagent[P].US4355032A)開發(fā)的病 毒抑制劑的更昔洛韋，它可選擇性抑制皰疹病毒復(fù)制，而且對單純皰疹病毒（HSV)、巨細胞 病毒（CMV)、EB病毒（EBV)、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV)、人類皰疹病毒-6 (HSV-VI)、 腺病毒（ADV)及人類乳頭瘤病毒（HPV)等均有很強的抗病毒作用。
[0005] 1996年，Nestor等（Nestor,John J.;Womble, ScottW.;Maag, Hans. 2_(2_Amin〇-l, 6-dihydr〇-6-〇x〇-purin-9-yl)methoxy-1, 3-propanediol L-monovaline ester [gancic- lovir valine ester] as an antiviral with improved oral absorption[P] ?EP694547 A2)研制開發(fā)的繳更昔洛韋，是更昔洛韋的前體藥物繳更昔洛 韋，用于抗巨細胞病毒（CMV)，是當(dāng)時國際最新抗病毒藥物。發(fā)現(xiàn)口服纈更昔洛韋900ng與 靜脈注射更昔洛韋5mg/kg，治療160例AIDS病人發(fā)生的CMV視網(wǎng)膜炎有相同的療效，而且 耐受性相似，纈更昔洛韋維持著治療中最常見的不良反應(yīng)為中性粒細胞減少癥、貧血、胃腸 道反應(yīng)、發(fā)熱、頭痛和失眠等。
[0006] 1998 年，Daluge等（Daluge，SusanMary.Preparationofpurinyl cyclopentenemethanolderivativesasmedicalantivirals[P].EP434450A2 )石開發(fā) 的抗病毒藥物，通過模擬核酸以阻止病毒DNA雙鏈的復(fù)制，對病毒而言，它們?nèi)狈Ρ匾幕?學(xué)結(jié)構(gòu)而不能連接后面的核酸，是一類核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，目前仍作為患者初次治療 首選的抗病毒藥物之一。阿巴卡韋抑制臨床的HIV-1的效價為IC5(l=0. 26//m〇l/L。
[0007] 姜黃素因具有抗菌、抗氧化、抗癌、抗病毒等多種生物活性而引起藥物研究人員的 極大興趣。近幾年來，人們以姜黃素為先導(dǎo)化合物，進行深層次藥物開發(fā)的研究不斷涌現(xiàn)。 姜黃素類衍生物1，4-戊二烯-3-酮已經(jīng)開發(fā)為商品，表現(xiàn)出良好的殺菌、抗病毒、抗癌、抗 炎、抗氧化等生物活性。因此姜黃素類似物戊二烯酮類化合物己成為國內(nèi)外研究的熱點。
[0008] 2005 年，Mohammadi等（Mohammadi，K. ;Thompson,K.H. ;Patrick, B. 0. ;Storr,T. ;Martins,C. ;Polishchuk,E. ;Orvig,C.Synthesisand characterizationofdualfunctionvanadyl,galliumandindiumcurcumin complexesformedicinalapplications[J].Journalofinorganicbiochemistry, 2005，99(11): 2217-2225)合成了 5個姜黃素衍生物，均對具有耐藥性的革蘭陽性菌和革 蘭陰性菌有抑制作用。其中化合物1的抗菌活性比較突出，其對肺炎鏈球菌的最小抑制濃 度（MIC)是阿莫西林和克拉維酸鉀形成的復(fù)合物的3. 7倍；化合物2和3對綠膿桿菌的MIC 為2. 5mmol/L，是頭孢吡肟的2. 8倍。
[0009] 2009年，王振寧等（王振寧，胡德禹，宋寶安? 1，5-二取代吡唑基-1，4-戊 二烯-3-酮類化合物的合成及生物活性研究[J].存極眾學(xué)，2009，29(9): 1412-1418) 以姜黃素為先導(dǎo)化合物，設(shè)計合成了一系列吡唑基的1，4-戊二烯-3-酮類化合物4~8，對 該系列化合物進行抗病毒活性測試，測試果表明，當(dāng)藥劑濃度為500mg/L時，在治療方面， 化合物7的抑制率為47. 57%(對照藥劑寧南霉素的治療活性為55. 56%)，在保護活性方面， 化合物4~8為41. 30%~49. 45%(對照藥劑寧南霉素的保護活性為55. 00%)，均有一定的抗病 毒作用。
[0010] 2011年，仇秋娟等（仇秋娟，薛偉，盧平.含肟酯類姜黃素衍生物的合成及其 抗病毒活性[J].合成眾學(xué)，2011，19(001): 36 -40)合成了不對稱1，5_二芳基-1，4-戊 二烯-3-酮肟酯類化合物9和10,采用半葉枯斑法對目標化合物進行了抗黃瓜花葉病毒 (CMV)測試。結(jié)果表明：濃度為0.5mg/L時，所有化合物都有一定的抗CMV活性。其中， 20a、20e、21a對CMV的枯斑抑制率分別為41. 3%、45. 5%、46. 9%，接近對照藥劑寧南霉素的抑 制活性。
[0011] 2013 年，羅慧等（Luo,H. ;Liu,J. ;Jin,L. ;Hu,D. ;Chen,Z. ;Yang,S.; Song,B.SynthesisandAntiviralBioactivityofNovel(l〈i>E〈/i>，4〈i>E〈/i>)-l-Aryl-5- (2- (Quinazolin-4-yloxy)phenyl)-1，4-Pentadien_3-OneDerivatives. [J].Europeanjournalofmedicinalchemistry, 2QYi, &?>&)?? 認姜貴素為矢^導(dǎo) 化合物，設(shè)計合成了一系列喹唑啉的1，4-戊二烯-3-酮類化合物11 ~ 15,對該系列化合 物進行抗病毒活性測試，測試果表明，當(dāng)藥劑濃度為500mg/L時，在保護活性方面5a、5j、 5v、5x、6e和6g與對照藥劑寧南霉素相比有較好的活性。特別是6g在藥劑濃度為500mg/ L時，保護活性為74. 2%，而對照藥劑寧南霉素的保護活性為62. 0%。
[0012] 2014 年，馬娟等（Ma，J.，Li,P.，Li,X.，Shi,Q.，Wan,Z.，Hu,D. Song,B.SynthesisandAntiviralBioactivityofNovel3- ((2-((1E,4 B-3-〇x〇-5-arylpenta-l, 4-dien-l-yl)phenoxy)methyl)_4_(3H)-quinazolinone Derivatives. [J].Journalofagriculturalandfoodchemistry,2014, 62(36): 8928-8934)也以姜黃素為先導(dǎo)化合物，設(shè)計合成一系列含戊二烯酮的喹唑啉酮類衍生物， 該系列化合物對煙草花葉病有很好的抗病毒活性，測試結(jié)果表明化合物A5、A12、A25和A27的 保護活性的ECjt分別為 132. 3 //g/mL、138. 0 //g/mL、156. 1 //g/mL、135. 6 //g/mL。
[0013] 綜上所述，嘌呤類化合物多方位優(yōu)良的生物活性使得其成為具有新藥開發(fā)潛力的 雜環(huán)化合物，近年來開發(fā)的一些活性好的醫(yī)藥及農(nóng)藥新品種，大都引進了雜環(huán)結(jié)構(gòu)，尤其是 引入嘌呤骨架并對其進行分子修飾后，使得其生物活性明顯提高。隨著對嘌呤類化合物研 究的不斷深入，快速合成含有多個取代基的大分子嘌呤衍生物的方法還有待開發(fā)，研究嘌 呤化合物化學(xué)合成方法對篩選新藥具有重要的意義。其次，戊二烯酮的活性分析結(jié)果也表 明，它具有很好的生物活性，有關(guān)該類分子設(shè)計、合成和生物活性的研究工作引起了化學(xué)及 生物研究者的關(guān)注