奈必洛爾的合成方法及其中間體化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物的合成方法及其中間體化合物，具體而言，涉及用于合成奈必洛 爾的方法、其中間體化合物W及制備所述中間體化合物的方法。
【背景技術】
[000引鹽酸奈必洛爾，化學名為（+/-)-雙巧-(6-氣苯并二氨化喃-2-基）-2-羥基己 基]胺（式I)鹽酸鹽，是由化hnson公司開發(fā)的一種兼有血管擴張作用的高選擇性第H代 目受體阻滯劑，主要用于治療輕至中度高血壓、也絞痛和充血性也力衰竭。臨床上應用的鹽 酸奈必洛爾是等量的右旋異構體（結構式la)和左旋異構體（結構式化）的混合物，即其 外消旋體（式I)。鹽酸奈必洛爾的目受體阻滯作用主要來自右旋異構體，但其他作用依賴 于左旋異構體和右旋異構體的共同存在。
[0003] 奈必洛爾的相對構型如下所示：
[0004]
【主權項】
1.制備式VII (s7i〇化合物的方法，
其中VII (S7l〇是外消旋體，為含等量的式Vila (S/R)和其對映異構體VIIb (R/S)的 外消旋混合物，
該方法包括以下步驟： 3) 將反式化合物IVl
在環(huán)氧化試劑作用下環(huán)氧化得到環(huán)氧中間體V，其中R為羥基保護基，其選自烷基、鹵 代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保護基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、（i-Pr) 3Si、 Et3Si、甲氧基甲基、芐基或-CH2Ar，其中Ar為未取代或取代的芳基，例如對甲氧基苯基或鹵 代苯基，但在下式中R顯示以芐基（Bn)為例，
其中化合物V是外消旋體，為含等量的結構式為Va和其對映異構體Vb的外消旋混合 物，其相對構型用V(2R%3I〇表示
4) 將化合物V(2R%3I〇脫保護、環(huán)合得到中間體化合物VII (S7l〇，其中R如上文所定 義，但在下式中R顯示為以芐基（Bn)為例，
其中VII (S7l〇是外消旋體，為含等量的式Vila (S/R)和其對映異構體VIIb (R/S)的 外消旋混合物，
2.制備式VIII (R7i〇化合物的方法，
其中VIII (R7i0是外消旋體，為含等量的式villa (R/R)和其對映異構體VIIIb (S/S) 的外消旋混合物，
該方法包括以下步驟： 3)將順式化合物IV2
在環(huán)氧化試劑作用下環(huán)氧化得到環(huán)氧中間體V，其中R為羥基保護基，其選自烷基、鹵 代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保護基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、（i-Pr) 3Si、 Et3Si、甲氧基甲基、芐基或-CH2Ar，其中Ar為未取代或取代的芳基，例如對甲氧基苯基或鹵 代苯基，但在下式中R顯示為以芐基（Bn)為例，
其中化合物VI是外消旋體，為含等量的式Via和其對映異構體VIb的外消旋混合物， 其相對構型用VI (2R% 3S#)表示
4)將化合物VI (2R%3S，脫保護、環(huán)合得到中間體化合物VIII (R7R*)，其中R如上文所 定義，但在下式中R顯示為以芐基（Bn)為例，
其中VIII (R7I0是外消旋體，為含等量的式Villa (R/R)和其對映異構體VIIIb (S/S) 的外消旋混合物，
3. 根據(jù)權利要求1或2的方法，其中在步驟3)中，將反式化合物IVl或順式化合物IV2 進行環(huán)氧化的反應可以采用本領域通常使用的環(huán)氧化方法，例如，可以使用的環(huán)氧化試劑 選自有機過氧酸例如MCPBA、三氟過氧乙酸、二甲基過氧化酮（DMDO)、過氧化氫與乙酸的混 合物及V(Kacac) 2與過氧叔丁醇的混合物，以及催化量的甲基三氧化錸（MTO)存在下的吡 啶-H2O2體系，反應溶劑為有機非質(zhì)子性溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯或其任 何兩種或兩種以上的混合物。
4. 根據(jù)上述權利要求任一項的方法，其中在步驟4)中，可采用有機化學領域常用的方 法脫去羥基保護基，例如在催化劑存在下的氫解反應脫除芐基保護基，然后再加堿環(huán)合；氫 解反應中使用的催化劑為鈀催化劑，例如Pd/C、Pd(OH) 2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd ;環(huán)合反應所 用的堿選自堿金屬和堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽、醇鹽或者有機雜環(huán)堿，例如NaOH、KOH、 K2C03、NaOMe、DBU ;或者脫保護和環(huán)合反應可采用在Pd/C為催化劑條件下的堿性氫解條件 使脫除芐基保護基和環(huán)合反應同時進行，直接得到環(huán)合產(chǎn)物。
5. 根據(jù)上述權利要求任一項的方法，其中： 在步驟3)中，將反式化合物IVl或順式化合物IV2進行環(huán)氧化的反應可以采用本領域 通常使用的環(huán)氧化方法，例如，可以使用的環(huán)氧化試劑選自有機過氧酸例如MCPBA、三氟過 氧乙酸、二甲基過氧化酮（DMDO)、過氧化氫與乙酸的混合物及V(Kacac) 2與過氧叔丁醇的混 合物，以及催化量的甲基三氧化錸（MTO)存在下的吡啶-H2O2體系，反應溶劑為有機非質(zhì)子 性溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯或其任何兩種或兩種以上的混合物；和 在步驟4)中，可采用有機化學領域常用的方法脫去羥基保護基，例如在催化劑存在下 的氫解反應脫除芐基保護基，然后再加堿環(huán)合；氫解反應中使用的催化劑為鈀催化劑，例如 Pd/C、Pd (OH) 2、Pd (OAc) 2、PdCl2、Pd ;環(huán)合反應所用的堿選自堿金屬和堿土金屬的氫氧化物 或碳酸鹽、醇鹽或者有機雜環(huán)堿，例如NaOH、KOH、K2CO 3、NaOMe、DBU ;或者脫保護和環(huán)合反應 可采用在Pd/C為催化劑條件下的堿性氫解條件使脫除芐基保護基和環(huán)合反應同時進行， 直接得到環(huán)合產(chǎn)物。
6. 式III化合物的制備方法；
其中R為羥基保護基，所述保護基選自烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙 基或硅保護基，例如t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、（i-Pr)3Si、Et 3Si、烯丙基、甲氧基甲基、芐基 或-CH2Ar,其中Ar為未取代或取代的芳基，例如對甲氧基苯基或鹵代苯基， 該方法包括以下步驟：
步驟a):將式XIV的化合物，其中R為如上所述的羥基保護基，X為鹵素，經(jīng)與3-三取 代的硅基-丙-2-炔-1-鋰反應得到式XV的化合物，其中Ri、R2、R3各自獨立地選自烷基或 芳基，例如甲基、叔丁基或苯基； 步驟b):將式XV的化合物脫除炔基末端的硅保護基得到式XVI的化合物，其中R的定 義同上； 步驟C):將式XVI的化合物在堿或有機金屬試劑存在下與多聚甲醛反應得到式III的 化合物，其中R的定義同上。
7. 根據(jù)權利要求6的方法，其中步驟a)的反應在有機非質(zhì)子性溶劑中進行，例如甲基 四氫呋喃、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、叔丁基甲基醚或甲苯。
8. 根據(jù)權利要求6-7任一項的方法，其中步驟b)的反應在堿、酸或含氟鹽存在下，優(yōu) 選在堿存在下進行，所述的堿選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽，例如NaOH、KOH、 Na2C03、K2CO3,反應所用溶劑選自質(zhì)子性溶劑，例如水、甲醇、乙醇或其任何兩種或兩種以上 的混合物。
9. 根據(jù)權利要求6-8任一項的方法，其中步驟c)中所述的堿選自金屬氫化物或有機 堿，例如NaNH2或KNH 2，所述的有機金屬試劑選自BuLi、t-BuLi、s-BuLi、LDA或格氏試劑，例 如皿61%乂3丨1%乂、8111%乂、丨^^1%乂，其中乂為階、1或(：1，所用的反應溶劑為有機非質(zhì)子性溶 劑，例如四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二氧六環(huán)、乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其 任何兩種或兩種以上的混合物。
10. 根據(jù)權利要求6-9任一項的方法，其中： 步驟a)的反應在有機非質(zhì)子性溶劑中進行，例如甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二氧六環(huán)、 乙醚、叔丁基甲基醚或甲苯； 步驟b)的反應在堿、酸或含氟鹽存在下，優(yōu)選在堿存在下進行，所述的堿選自堿金屬 或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽，例如NaOH、KOH、Na2C03、K2CO 3，反應所用溶劑選自質(zhì)子性 溶劑，例如水、甲醇、乙醇或其任何兩種或兩種以上的混合物；和 步驟c)中所述的堿選自金屬氫化物或有機堿，例如NaNH2或KNH2，所述的有機金屬試 劑選自 BuLi、t-BuLi、s-BuLi、LDA 或格氏試劑，例如 MeMgX、EtMgX、BuMgX、i-PrMgX，其中 X 為Br、I或Cl,所用的反應溶劑為有機非質(zhì)子性溶劑,例如四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、 二氧六環(huán)、乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何兩種或兩種以上的混合物。
11. 制備式IVl化合物的方法，
其中R為羥基保護基，所述保護基選自芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保護基，例如 t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、（i-Pr) 3Si、Et3Si、甲氧基甲基、芐基或-CH2Ar，其中Ar為未取代或取 代的芳基，例如對甲氧基苯基或鹵代苯基， 該方法包括以下步驟： 將化合