4 亞烷基）-(5-10個(gè)原子組成的雜芳基）；或者R5P Rb，和與他們相連的氮原子一起，形成3-7 個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)，其中，上述各取代基任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自F、Cl、CN、 N3、0H、NH2、C1-C6烷基、C「(： 6鹵代烷基、C「C6烷氧基或C「C6烷基氨基的取代基所取代； 各m獨(dú)立地為0、1或2 ;和 各η獨(dú)立地為0、1、2、3或4。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R7為Η、Ν02、（：3-(： 6環(huán)烷基、-OR。、-C( = 0) Rc、-OC ( = 0) R。、-C ( = 0) OR。或-C ( = 0) NR aRb，條件是，當(dāng) X 為 H 時(shí)，1?7為 C 3-(：6環(huán)烷基或 當(dāng)X和R7均為H時(shí)，Z具有以下結(jié)構(gòu)：
其中，R7任選地被1、2或3個(gè)R6基團(tuán)所取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為式（II)所示的化合物：
其中，X 為-NRaRb、-N (Ra) C ( = 0) r、-N (Rc) C ( = 0) NRaRb、-N (Ra) C ( = 0) 〇r 或-N (R a) S( = 0)mRc〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中，Z為C 3-(：6環(huán)烷基或4-7個(gè)原子組成的雜 環(huán)基，其中Z任選地被1、2、3或4個(gè)R 1基團(tuán)所取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中，Z 1為H、C ^C4烷基、C 3-(：6環(huán)烷基或4-7個(gè) 原子組成的雜環(huán)基，其中Z1任選地被1、2、3或4個(gè)R 2基團(tuán)所取代。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中，各R 1和R2分別獨(dú)立地為H、F、N ^ClC1-C6 烷基、C2-C6烯基、C 2-C6炔基、C 3-(：8環(huán)烷基、3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基、苯基、5-6個(gè)原子組成 的雜芳基、-(CR4R5) n-〇r、- (CR4R5) n-NRaRb、-S ( = 0) jr、-S ( = 0) 2NRaRb、-C ( = 0) r、-N (Ra) C ( = 0) r、- (CR4R5) nC ( = 0) NRaRb、-N (r) C ( = 0) NRaRb、-N (Ra) S ( = 0) JT或-C ( = 0) NR aRb， 其中，各R1和R 2獨(dú)立任選地被I、2、3或4個(gè)R 3基團(tuán)所取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中，各R3獨(dú)立地為H、F、C1、CN、N 3、C「C6烷基、 C2-C6烯基、C 2-C6炔基、C 3-(：8環(huán)烷基、3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基、苯基、5-6個(gè)原子組成的雜芳 基、-(CR 4R5)n-0Rc、- (CR4R5)n-NRaRb、-S ( = 0) 2NRaRb、-C ( = 0) Rc、-N(Ra) C ( = 0) Rc、- (CR4R5) nC ( = 0) NRaRb、-N(Rc) C ( = 0) NRaRb、-N(Ra) S ( = 0) JT或-C ( = 0) NR aRb，或者兩個(gè)相鄰的 R3， 和與它們相連的原子一起，形成(：3-(：6環(huán)烷基、3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基、苯基或5-6個(gè)原子 組成的雜芳基基團(tuán)，其中，上述各取代基獨(dú)立任選地被1、2、3或4個(gè)R 6基團(tuán)所取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中，各R4和R 5分別獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、 N3、CN、0H、NH2、C1-C6烷基、C「(： 6烷氧基、C「C6烷基氨基、C 2-C6烯基、C 2-C6炔基、C 3-(：6環(huán)烷 基、3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基、苯基或5-6個(gè)原子組成的雜芳基，或者R 4和R5,和與它們相連 的碳原子一起，形成(：3-(：6環(huán)烷基或3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)，其中，上述各取代基獨(dú)立 任選地被1、2、3或4個(gè)R 6基團(tuán)所取代。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中，各R6獨(dú)立地為F、Cl、CN、N 3、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C 2-C6炔基、C 3-(：8環(huán)烷基、3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基、苯基、5-6個(gè)原子組成的雜 芳基、NH 2、-NH (C1-C6烷基）、-NH (CH 2) n- (C3-C6環(huán)烷基）、-NH (CH 2) n- (3-7 個(gè)原子組成的雜環(huán) 基）、-NH(CH2)n-苯基、-NH(CH2) n-(5-6 個(gè)原子組成的雜芳基）、-N(C1-C6烷基）2、-N[ (CH2) n- (C3-C6環(huán)烷基）]2、-N [ (CH2) n- (3-7 個(gè)原子組成的雜環(huán)基）]2、-N [ (CH2) n-苯基]2、-N [ (CH2) n-(5-6 個(gè)原子組成的雜芳基）]2、0H、-(KC1-C6烷基）、-O(CH 2)n-(C3-C6環(huán)烷基）、-O(CH2) n_ (3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基）、-O(CH2)n-苯基或-O(CH2) n-(5-6個(gè)原子組成的雜芳基）。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中，各Ra、Rb和Re分別獨(dú)立地為H、C ^(^烷 基、C2-C4烯基、C 2-C4炔基、C 3-(：6環(huán)烷基、-(C ^C2亞烷基）-(C 3-C6環(huán)烷基）、3-7個(gè)原子組成 的雜環(huán)基、-(C1-C 2亞烷基）-(3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基）、苯基、-(C ^C2亞烷基）-苯基、5-6 個(gè)原子組成的雜芳基或-(C1-C2亞烷基）-(5-6個(gè)原子組成的雜芳基），或者R 3和Rb，和與它 們相連的氮原子一起，形成3-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)，其中上述各取代基任選地被1、2 或3個(gè)獨(dú)立選自F、Cl、CN、N 3、0H、NH2、C1-C4烷基、C「C4鹵代烷基、C「(；烷氧基或C「(；烷 基氨基的取代基所取代。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中，Z為C 4-(：6環(huán)烷基、4個(gè)原子組成的雜環(huán) 基、5個(gè)原子組成的雜環(huán)基或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基，其中，Z任選地被1、2、3或4個(gè)R 1基 團(tuán)所取代。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中，Z為以下子結(jié)構(gòu)式：
或它們的立體異構(gòu)體，其中，式（Z-I)~（Z-34)所示的各子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體獨(dú)立 任選地被1、2或3個(gè)R1基團(tuán)所取代。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中，Z 1為H、甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)丙 基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中，X為H、-NH2、-NHMe、-NHC( = 0) Me、-NHC ( = 0) NHMe 或-NHC ( = 0) NMe2。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中，各R a、Rb和R。分別獨(dú)立地為H、甲基、乙 基、丙基、異丙基、環(huán)丙基或丁基，其中，各R a、Rb和Re獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自F、 Cl、CN、N3、0H、NH2、甲基、乙基、-CF3、_0〇1 3或-CH 3NH2的取代基所取代。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中， Z為下列之一的結(jié)構(gòu)：
(Z-2)、（Z-6)、（Z-22)或（Z-29)，其中，Z任選地被1個(gè)R1基團(tuán)所取代； R1 為 H、-OH、
COCH2CN ； Z1為H或甲基； X 為 H 或-NH2; R7為H、環(huán)丙基或甲氧基；條件是，當(dāng)X為H時(shí)，R 7為環(huán)丙基或當(dāng)X和R 7均為H時(shí)，Z具 有以下結(jié)構(gòu)：
17.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，具有以下其中之一的結(jié)構(gòu)：

18. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-17任意一項(xiàng)所述的化合物。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載 體、佐劑、溶媒或它們的組合。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的藥物組合物，其中進(jìn)一步包含治療劑，所述治療劑選 自化療劑、抗增殖劑、磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑、β 2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、皮質(zhì)類固醇、 非甾體類GR激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、抗組胺藥以及它們的組合。
21. 權(quán)利要求1-17任意一項(xiàng)所述化合物或權(quán)利要求18-20任意一項(xiàng)所述藥物組合物在 制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者JAK-介導(dǎo)的疾病。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中所述JAK-介導(dǎo)的疾病為增殖性疾病、自體免疫 疾病、過敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中所述JAK-介導(dǎo)的疾病為癌癥、真性紅細(xì)胞增多 癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、系 統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、干燥綜合征、銀肩病、I型糖尿病、呼 吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕瘆、麻瘆、食物過敏、昆蟲毒液過敏、炎性腸病、克羅恩病、類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、銀肩病性關(guān)節(jié)炎、器官移植排斥、組織移植排斥或細(xì)胞移植排 斥。
24. 權(quán)利要求1-17任意一項(xiàng)所述化合物或權(quán)利要求18-20任意一項(xiàng)所述藥物組合物在 制備藥物中的用途，所述藥物用于調(diào)節(jié)JAK激酶的活性。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類取代的雜芳基化合物及其組合物和用途。所述的化合物為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥。本發(fā)明還提供了包含所述化合物的藥物組合物，所述的化合物和藥物組合物可以調(diào)節(jié)JAK激酶的活性，用于預(yù)防、處理、治療和減輕JAK-介導(dǎo)的疾病或紊亂。
【IPC分類】A61P11-00, A61P35-02, A61P35-00, A61P29-00, A61P17-06, A61P37-08, A61P37-06, A61P17-00, A61P19-02, A61P37-00, C07D487-04, A61P11-06, A61P1-00, A61K31-519, A61P11-02, A61P3-10, A61P13-12
【公開號】CN104650092
【申請?zhí)枴緾N201410649909
【發(fā)明人】習(xí)寧
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司, 加拓科學(xué)公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2014年11月14日