37(2006))〇 一個(gè)被稱作人促胰島肽（HIP)的多肽也同樣被證實(shí)其功效（1^￥6七3116七31.，￡11(1〇(^；[11. Pract. 14:1075-1083(2008) ;US publication 2011/0280833)。本發(fā)明提供的 INGAP-PP和 HIP多肽，包括表2和表3中的多肽，不是INGAP-PP或HIP母肽，而是表現(xiàn)出較INGAP-PP或 HIP母肽非顯而易見的性能提高的多肽。
[0037] 如本文所用，術(shù)語"肽"是指兩個(gè)或兩個(gè)以上的氨基酸的聚合物?？杀恍揎棾善漕?似物，衍生物，功能模擬物，偽肽等諸如此類包含至少兩個(gè)氨基酸的聚合物。術(shù)語"肽"的含 義是被本專業(yè)領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。通常情況下，肽是由兩個(gè)或多個(gè)氨基酸由酰胺鍵 鏈接，酰胺鍵則由一個(gè)氨基酸的氨基與相鄰氨基酸的羧基構(gòu)成。本文所述的多肽可包含天 然存在的氨基酸或者非天然存在的氨基酸。
[0038] 如本文所用的術(shù)語"衍生物"是指母體分子如多肽的一種變型。例如多肽的衍生 物，可以包括相對于多肽而言一個(gè)或多個(gè)氨基酸被取代的一種變型。還可以包括對于多肽 的修飾，包含但不限于非天然存在的氨基酸、D型氨基酸、氨基和/或羧基末端（N-或C-末 端）修飾的氨基酸，特別是對于在N-末端的氨基和/或C-末端的羧基的修飾、脂肪酸修飾、 肽模擬物和偽肽等本文所公開的諸如此類的修飾物。下面有對于改造修飾示例更詳細(xì)地描 述。
[0039] 如本文所用術(shù)語"胰腺功能障礙"是指與正常或健康個(gè)體胰腺相比功能下降的一 種疾病或病癥。胰腺功能受損的典型不例包含但不限于，一型糖尿病、二型糖尿病、成人隱 匿性自身免疫糖尿?。↙ADA)、空腹血糖受損、糖耐量異常、胰島素不足、空腹胰島素血癥、胰 島素抵抗或空腹胰島素水平受損或者以上幾種情況的組合。下面有對這些疾病和病癥情況 更詳細(xì)地討論。
[0040] 如本文所述，本發(fā)明提供了 INGAP-PP和HIP。表1顯示了 INGAP-PP和HIP肽，以 及多種被用作本文所述實(shí)驗(yàn)陰性對照的雜肽的序列，這些雜肽在比較INGAP-PP，HIP與本 發(fā)明的衍生物的活性研究實(shí)驗(yàn)時(shí)作為陰性對照。
[0041] 表1. INGAP-PP和HIP肽以及對照雜肽
[0042]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種多肽，其特征在于，具有如下序列： Ac-IGLHDPTQGTEPAGE-OH(序列編號(hào)：52)、 Ac-iglhdptqgtepag-nh2 (序列編號(hào)：6〇)、 Ac-Iglhdptqgtepage-Nh2 (序列編號(hào)：62)或 Ac-iglhdptqgtepagc-nh2 (序列編號(hào)：72)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽的長度為等于或少于20個(gè)氨基 酸。
3. -種多肽衍生物，其特征在于，所述多肽衍生物為權(quán)利要求1或2所述的多肽的修飾 產(chǎn)物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的多肽衍生物，其特征在于，所述修飾包括烷基化、?；?基甲?；⒌饣?。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的多肽衍生物，其特征在于，所述修飾包括N-末端乙?；?C-末端酰胺化、D型氨基酸非天然氨基酸替換所述多肽中的天然氨基酸、脂肪酸修飾中的 一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的多肽衍生物，其特征在于，所述非天然氨基酸選自2-氨基脂 肪酸、3-氨基脂肪酸、β -丙氨酸、β -氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、哌啶羧酸、6-氨 基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基異丁酸、3-氨基異丁酸、2-氨基庚二酸、2, 4-二氨基丁酸、鎖鏈 素、2, 2' -二氨基庚二酸、2, 3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、羥賴氨酸、異 羥賴氨酸、3-羥脯氨酸、4-羥基脯氨酸、異鎖鏈素、異-異亮氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基異 亮氨酸、6-Ν-甲基賴氨酸、N-甲基纈氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸或鳥氨酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的多肽衍生物，其特征在于，所述脂肪酸修飾包括C2、C4、C6、 C8、CIO、C12、C14、C16、C18、C20或更長碳鏈的脂肪族基團(tuán)酰化。
8. -種多肽的可藥用鹽，其特征在于，所述多肽選自權(quán)利要求1或2所述的多肽或者選 自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生物，所述的可藥用鹽為醋酸鹽和鹽酸鹽。
9. 一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由多肽與藥用載體按配方制造而 成； 所述多肽選自權(quán)利要求1或2所述的多肽或者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多 肽衍生物； 所述多肽的可藥用鹽選自權(quán)利要求8所述的多肽的可藥用鹽。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥用載體包括水、緩沖鹽溶 液、生理鹽水、林格氏液、乙二醇、甘油、油脂或可注射的有機(jī)酯中的一種或多種。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥用載體包括碳水化合 物、抗氧劑、螯合劑、二價(jià)金屬離子、酶抑制劑、低分子量蛋白或穩(wěn)定劑中的一種或多種。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述碳水化合物包括葡萄糖、 蔗糖、葡聚糖、纖維素；所述抗氧劑包括抗壞血酸或谷胱甘肽；所述螯合劑包括乙二胺四乙 酸；所述二價(jià)金屬離子包括鈣離子或鎂離子。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括增稠劑、 稀釋劑、緩沖液、防腐劑、表面活性劑、增加所述多肽分子選擇可能的物質(zhì)、抗菌劑、抗炎劑、 麻醉劑中的一種或多種。
14. 一種促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖的方法，其特征在于，包括采用權(quán)利要求1或2所述的多肽 或者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生物與胰島細(xì)胞接觸。
15. -種產(chǎn)生胰島細(xì)胞簇的方法，其特征在于，包括采用權(quán)利要求1或2所述的多肽或 者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生物與胰腺導(dǎo)管細(xì)胞接觸。
16. -種促進(jìn)肝細(xì)胞再生的方法，其特征在于，包括采用權(quán)利要求1或2所述的多肽或 者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生物與肝細(xì)胞接觸。
17. -種促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)的方法，其特征在于，包括采用權(quán)利要求1或2所述的多肽或者 選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生物與神經(jīng)細(xì)胞接觸。
18. -種促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生的方法，其特征在于，包括采用權(quán)利要求1或2所述的多肽 或者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生物與神經(jīng)細(xì)胞接觸。
19. 如權(quán)利要求1或2所述的多肽或者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生 物在制備治療有胰腺功能受損的人類患者的藥物中的應(yīng)用。
20. 如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其特征在于，所述有胰腺功能受損的人類患者有選自 如下的疾病或狀態(tài)： 一型糖尿病、二型糖尿病、隱匿性自身免疫性糖尿病、空腹血糖受損、糖耐量異常、胰島 素不足、空腹胰島素血癥、胰島素抵抗、或空腹胰島素水平受損中的一種或多種。
21. 如權(quán)利要求1或2所述的多肽或者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生 物在制備治療有代謝功能紊亂的人類患者的藥物中的應(yīng)用。
22. 如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其特征在于，所述代謝功能紊亂為糖尿病、糖尿病前期 或代謝綜合征。
23. 如權(quán)利要求1或2所述的多肽或者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生 物在制備治療糖尿病對象所患狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述狀態(tài)選自： 匍萄糖耐量受損、血糖升1?、空腹血糖升1?、餐后血糖進(jìn)食后升1?、膜島素不足、空腹膜 島素血癥、胰島素抵抗、空腹胰島素水平受損、糖化血紅蛋白升高、或精氨酸刺激的C肽中 的一種或多種。
24. 如權(quán)利要求1或2所述的多肽或者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生 物在制備刺激胰島細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
25. 如權(quán)利要求1或2所述的多肽或者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生 物在制備產(chǎn)生胰島細(xì)胞簇的藥物中的應(yīng)用。
26. 如權(quán)利要求1或2所述的多肽或者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生 物在制備增加對象中胰島細(xì)胞數(shù)量的藥物中的應(yīng)用。
27. 如權(quán)利要求1或2所述的多肽或者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生 物在制備促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)的藥物中的應(yīng)用。
28. 如權(quán)利要求1或2所述的多肽或者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生 物在制備促進(jìn)神經(jīng)再生的藥物中的應(yīng)用。
29. 如權(quán)利要求1或2所述的多肽或者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生 物在制備促進(jìn)肝臟再生的藥物中的應(yīng)用。
30. 如權(quán)利要求1或2所述的多肽或者選自權(quán)利要求3-7中任意一項(xiàng)所述的多肽衍生 物在制備抑制炎癥的藥物中的應(yīng)用。
31.如權(quán)利要求19-30中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物和其它治療劑聯(lián) 合給藥。
【專利摘要】為克服現(xiàn)有技術(shù)中促胰島新生多肽的血漿半衰期較短、活性較低的問題，本發(fā)明提供了一種多肽，具有如下序列：Ac-IGLHDPTQGTEPAGE-OH(編號(hào):52)、Ac-IGLHDPTQGTEPAG-NH2(編號(hào):60)、Ac-IGLHDPTQGTEPAGE-NH2(編號(hào):62)或Ac-IGLHDPTQGTEPAGC-NH2(編號(hào):72)。同時(shí)，本發(fā)明還公開了上述多肽的衍生物、可藥用鹽、藥物組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明提供的多肽在血液中的穩(wěn)定性高，半衰期長。
【IPC分類】A61K38-17, A61P1-16, A61P25-00, C07K14-47, C12N5-071, A61P29-00, C12N5-079, A61P3-10
【公開號(hào)】CN104650211
【申請?zhí)枴緾N201510005294
【發(fā)明人】劉利平, 白茹
【申請人】深圳君圣泰生物技術(shù)有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2014年3月14日