一種雙環(huán)丙基甲胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，具體涉及雙環(huán)丙基甲胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]雙環(huán)丙基甲胺是降壓藥利美尼定的重要中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥的合成。傳統(tǒng)的雙環(huán)丙基甲胺的合成方法主要包括二個(gè)步驟，首先由雙環(huán)丙基甲酮與鹽酸羥胺發(fā)生肟化反應(yīng)生成肟中間體，再由肟中間體發(fā)生氫化反應(yīng)制得雙環(huán)丙基甲胺。已見報(bào)道的肟化反應(yīng)通常在堿例如碳酸氫鈉和高溫下進(jìn)行較長時(shí)間的反應(yīng)得到。例如CN1629144A公開了使雙環(huán)丙基甲酮與鹽酸羥胺在水中，碳酸氫鈉存在下于150°C保溫反應(yīng)8小時(shí)制備肟中間體，收率為71%。已見報(bào)道的氫化反應(yīng)主要有二種，一種采用金屬鈉/乙醇還原體系，另一種采用雷尼鎳/氫氣/乙醇催化加氫體系(參見CNCN1629144A)，氫化反應(yīng)結(jié)束后，使雙環(huán)丙基甲胺成為磷酸鹽形式析出，再用氫氧化鉀解離，再經(jīng)分層，加入固體氫氧化鉀脫水，蒸餾得到雙環(huán)丙基甲胺。前者的收率非常低，僅約為25%，且金屬鈉的應(yīng)用，安全隱患大，而后者報(bào)道的粗品收率雖然相對較高，達(dá)到75%，但步驟繁瑣，后處理復(fù)雜，且要消耗大量的無水乙醇和產(chǎn)生大量的廢液，而且由于雙環(huán)丙基甲胺具有水溶性，分層操作實(shí)際上是不太現(xiàn)實(shí)的。
[0003]CN102353710公開了一種高溫一步生成雙環(huán)丙基甲胺的路線，其使雙環(huán)丙基甲酮和甲酸銨在160-170°C下，長時(shí)間回流反應(yīng)生成雙環(huán)丙基甲胺，該路線雖然節(jié)省了工藝步驟，但具有如下不足:I)對設(shè)備條件要求非常高，能耗大，2)由于環(huán)丙基環(huán)的剛性很大，在高溫條件下不可避免會有三元環(huán)開環(huán)副反應(yīng)發(fā)生；3)高溫也會導(dǎo)致酮的部分氧化，使得產(chǎn)品偏雜；4)雙環(huán)丙基丙胺具有水溶性，其專利中用水洗過量的甲酸胺，不可避免要把大量產(chǎn)品洗到溶液里，導(dǎo)致收率偏低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種改進(jìn)的雙環(huán)丙基甲胺的制備方法。
[0005]為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下:
一種雙環(huán)丙基甲胺的制備方法，其包括使雙環(huán)丙基酮肟與氫氣在催化劑存在下發(fā)生催化氫化反應(yīng)生成雙環(huán)丙基甲胺的步驟，其中催化氫化反應(yīng)采用雷尼鎳為催化劑，在水中或堿性水溶液中以及溫度30-90 °C下進(jìn)行。
[0006]優(yōu)選地，催化氫化反應(yīng)在堿性水溶液中進(jìn)行。
[0007]優(yōu)選地，堿性水溶液為選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉及碳酸鈉中的一種或多種的水溶液。
[0008]優(yōu)選地，使所述催化氫化反應(yīng)在溫度60-80 °C下進(jìn)行。
[0009]進(jìn)一步地，使催化氫化反應(yīng)在壓力l_4Mpa下進(jìn)行。優(yōu)選地，使催化氫化反應(yīng)在壓力2-3Mpa下進(jìn)行。
[0010]根據(jù)本發(fā)發(fā)明的一個(gè)具體且優(yōu)選方面，所述催化氫化反應(yīng)實(shí)施如下:將反應(yīng)所需原料加入到高壓氫化釜中，氮?dú)庵脫Q后，通入氫氣，控制氫化釜內(nèi)的溫度，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢，出料，冷卻，過濾除去雷尼鎳，然后用二氯甲烷提取，提取液進(jìn)行蒸餾，收集lOOmmHg，100-110°C的餾分，即為雙環(huán)丙基甲胺。
[0011]進(jìn)一步地，本發(fā)明方法還包括使雙環(huán)丙基甲酮與鹽酸羥胺在堿存在下、水中發(fā)生肟化反應(yīng)生成雙環(huán)丙基酮肟的步驟，且將雙環(huán)丙基酮肟從所述肟化反應(yīng)得到的產(chǎn)物體系中提取出來后再進(jìn)行所述催化加氫反應(yīng)，或者，將所述肟化反應(yīng)得到的產(chǎn)物體系直接用于下一步催化加氫反應(yīng)中。
[0012]優(yōu)選地，使肟化反應(yīng)在溫度50_80°C下進(jìn)行。在該溫度下反應(yīng)不僅反應(yīng)能耗相對較低，且雙環(huán)丙基酮肟的收率大于85%。
[0013]進(jìn)一步地，所述堿沒有特別限制，例如可以為選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉及碳酸鈉中的一種或多種的組合。
[0014]優(yōu)選地，進(jìn)行所述肟化反應(yīng)時(shí)，將雙環(huán)丙基甲酮和鹽酸羥胺加入到水中，攪拌溶解，然后滴加所述堿的水溶液，滴加的過程中控制體系溫度低于50°C，滴畢，控制溫度進(jìn)行反應(yīng)；或者，將鹽酸羥胺加入到水中，攪拌溶解，然后滴加所述堿的水溶液，滴加的過程中控制體系溫度低于50°C，滴畢，滴加雙環(huán)丙基甲酮，滴畢，控制溫度進(jìn)行反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，將鹽酸羥胺加入到水中，攪拌溶解，然后滴加氫氧化鈉的水溶液，滴加的過程中控制體系溫度低于50°C，滴畢，滴加雙環(huán)丙基甲酮，滴畢，控制溫度50-55°C進(jìn)行反應(yīng)。采取該種實(shí)施方式，雙環(huán)丙基酮肟的收率大于90%。
[0015]由于采取以上技術(shù)方案，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn):
本發(fā)明使采用雷尼鎳和氫氣的催化加氫反應(yīng)在水中或堿性水溶液中進(jìn)行，與現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的氫化反應(yīng)相比，不僅能夠以顯著提高的收率獲得高純度的產(chǎn)品，而且可以避免在醇溶劑中進(jìn)行的成鹽、解離等過程，極大的簡化了操作，此外，還極大地降低了溶劑以及后處理試劑的成本，減少了廢水排放，使工藝更加綠色環(huán)保。
【具體實(shí)施方式】
[0016]鑒于現(xiàn)有技術(shù)中雙環(huán)丙基甲胺制備所存在的各種不足，本發(fā)明以傳統(tǒng)二步反應(yīng)路線為基礎(chǔ)，進(jìn)行了改進(jìn)。具體地，本發(fā)明以雙環(huán)丙基甲酮為起始原料，與鹽酸羥胺在堿水溶液中反應(yīng)，得到雙環(huán)丙基酮肟；然后，所得到的肟體系可以進(jìn)行后處理提取出肟后，進(jìn)行下一步催化加氫反應(yīng)，也可以不用后處理，而直接用于下一步催化加氫氣反應(yīng)中。催化加氫反應(yīng)完畢后，用二氯甲烷提取，干燥，得到雙環(huán)丙基胺的二氯甲烷溶液；然后蒸餾，收集10mmHg, 100_110°C的餾分，即為雙環(huán)丙基甲胺的主餾分，純度在98.5-99.7%之間，總收率可達(dá)87%以上。
[0017]下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明不限于以下實(shí)施例。實(shí)施例中未注明的條件為本領(lǐng)域常規(guī)的條件。
[0018]實(shí)施例1肟化反應(yīng)制備雙環(huán)丙基酮肟
取雙環(huán)丙基酮110g，和鹽酸羥胺(77g)，加入200ml水，攪拌溶解。然后滴加10wt%的碳酸氫鈉水溶液500ml，控制溫度低于50°C，約20分鐘滴加完畢。然后升溫到60-80°C，攪拌約2小時(shí)，反應(yīng)完畢。在反應(yīng)過程中析出白色固體，然后降溫到0-5°C，攪拌2小時(shí)，白色固體大量析出。抽濾，烘干，得到雙環(huán)丙基酮肟約110g，收率約88%。1HNMRQeol, 400MHz, CDCl3)數(shù)據(jù)如下:δ 0.60ppm(m, 4H, 2CH2) ; δ 0.86ppm(m, 4H, 2CH2);δ 0.97ppm(m, 1H, CH) ; δ 2.40ppm (t, 1H, CH) ; δ 8.30ppm(s, 1H, OH)。
[0019]實(shí)施例2肟化反應(yīng)制備雙環(huán)丙基酮肟
取鹽酸羥胺(77g)，加入200ml水，攪拌溶解。然后滴加10wt%的氫氧化鈉500ml，控制溫度低于50°C，約20分鐘滴加完畢。然后在50°C _55°C滴加IlOg雙環(huán)丙基酮，滴加時(shí)間約1.5小時(shí)，然后