對映體富集的二氫吲哚-2-甲酸的合成方法
【專利說明】對映體富集的二氨呀哄-2-甲酸的合成方法 (-)技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及對映體富集的二氨嘲噪-2-甲酸的合成方法。 (二）【背景技術(shù)】
[0002] 對映體富集的二氨嘲噪-2-甲酸（式I，既可W富含式IA所示的（2巧-二氨嘲 噪-2-甲酸對映體，也可W富含式IB所示的（2R)-二氨嘲噪-2-甲酸對映體）及其衍生物、 加氨產(chǎn)物等是廣泛存在于高血壓治療藥物或?qū)ν?、血管疾病有治療保健功能的天然產(chǎn)物活 性成分的特征結(jié)構(gòu)片段，特別是用于制備血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶（AC巧抑制劑藥物，例如光學(xué) 純的（2巧-二氨嘲噪-2-甲酸（式IA)催化氨化還原得到光學(xué)純的（2巧-全氨嘲噪-2-甲酸 (式IXA)，再進(jìn)一步與側(cè)鏈反應(yīng)合成培噪普利（Perindopril，式幻巧P0049658,US4508729， US4914214, US7666896, US20070185335)，臨床上常用于治療高血壓。
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如式（I)所示的對映體富集的二氫吲哚-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述 合成方法包括如下步驟：
(1) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式（II)所示的鄰鹵苯甲醛與式（III)所示的N-?；拾彼?，在醋酐 和堿的存在下，進(jìn)行Erlenmeyer-Plochl環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)溫度90~100°C，TLC跟蹤至反應(yīng) 完成，經(jīng)后處理得到式（IV)所示的惡唑酮化合物； 所述的堿為醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉛、氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸鈉；所述式（II)所示 的鄰鹵苯甲醛與式（ΠΙ)所示的N-?；拾彼帷⒋佐?、堿的投料物質(zhì)的量之比為1 :0. 9~ L 5 :2 ~5 :1 ~L 5 ; 式（II)、（IV)中，X為氯或溴；
式（III)、（IV)中，R1為Cl~C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1~ 3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自Cl~C4的烷基、苯基、鹵素、硝基或CF3; (2) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟（1)所得式（IV)所示的惡唑酮化合物溶解于溶劑醇中，然后加 入金屬鈉，升溫至40~50°C反應(yīng)，TLC跟蹤至反應(yīng)完成，經(jīng)后處理得到式（V)所示的苯丙烯 氨酸酯化合物； 所述的溶劑醇為甲醇、乙醇、叔丁醇或芐醇；所述金屬鈉的投料質(zhì)量是式（IV)所示惡 唑酮化合物質(zhì)量的0. 5%~5% ;
式（V)中，X為氯或溴；R1為Cl~C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被 1~3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自Cl~C4的烷基、苯基、鹵素、硝基或CF3;R 2 為甲基、乙基、叔丁基或芐基； (3) 反應(yīng)溶劑中，步驟（2)所得式（V)所示的苯丙烯氨酸酯化合物，在過渡金屬一手 性配體絡(luò)合物催化下，進(jìn)行不對稱氫化反應(yīng)，反應(yīng)溫度30~KKTC，反應(yīng)體系中氫氣壓力 0. 5~5. OMPa，TLC跟蹤至反應(yīng)完成，經(jīng)后處理得到式（VI)所示的對映體富集的苯丙氨酸 酯化合物； 所述的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或四氫呋喃；所述的過渡金屬一 手性配體絡(luò)合物催化劑為（R) - [Rh cod TCFP] BF4、[Rh cod (R) -DuanPhos] BF4、[Rh cod (R) _TangPhos]BF4、[Rh cod (R)-DuPhos] BF4、[Rh cod (R)-PhanePhos] BF4、[(R)-Binap RuCl benzene]Cl、 [(R)-PPhos RuCl(p-cymene)]Cl、 [(R)-xyl-PPhos RuCl(p-cymene)] Cl ;(S)-[Rh cod TCFP]BF4、[Rh cod(S)-DuanPhos]BF4、[Rh cod(S)-TangPhos]BF4、 [Rh cod (S)-DuPhos]BF4、[Rh cod (S)-PhanePhos] OSO2CF3' [(S)-Binap RuCl benzene] Cl、[(S)-Xyl-BINAP RuCl(benzene)] Cl、[(S)-Xyl-BINAP RuCl (p-cymene)] Cl 或 [(S)-Xyl-PPhos RuCl (p-cymene)]Cl ;所述過渡金屬一手性配體絡(luò)合物催化劑與底物式 (V)所示苯丙烯氨酸酯化合物的投料物質(zhì)的量之比為1 :1〇, 〇〇〇~120, 000 ;
式（VI)中，X為氯或溴；R1為Cl~C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被 1~3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自Cl~C4的烷基、苯基、鹵素、硝基或CF3;R 2 為甲基、乙基、叔丁基或芐基； 步驟（3)所得式（VI)所示的對映體富集的苯丙氨酸酯化合物，經(jīng)酸催化脫保護(hù)、環(huán)合， 得到所述式（I)所示的對映體富集的二氫吲哚-2-甲酸。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法按如下步驟進(jìn)行： (1) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式（II)所示的鄰鹵苯甲醛與式（III)所示的N-?；拾彼?，在醋酐 和堿的存在下，進(jìn)行Erlenmeyer-Plochl環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)溫度90~100°C，TLC跟蹤至反應(yīng) 完成，經(jīng)后處理得到式（IV)所示的惡唑酮化合物； 所述的堿為醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉛、氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸鈉；所述式（II)所示 的鄰鹵苯甲醛與式（ΠΙ)所示的N-酰基甘氨酸、醋酐、堿的投料物質(zhì)的量之比為1 :0. 9~ L 5 :2 ~5 :1 ~L 5 ;
式（II)、（IV)中，X為氯或溴； 式（III)、（IV)中，R1為Cl~C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被1~ 3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自Cl~C4的烷基、苯基、鹵素、硝基或CF3; (2) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟（1)所得式（IV)所示的惡唑酮化合物溶解于溶劑醇中，然后加 入金屬鈉，升溫至40~50°C反應(yīng)，TLC跟蹤至反應(yīng)完成，經(jīng)后處理得到式（V)所示的苯丙烯 氨酸酯化合物； 所述的溶劑醇為甲醇、乙醇、叔丁醇或芐醇；所述金屬鈉的投料質(zhì)量是式（IV)所示惡 唑酮化合物質(zhì)量的0. 5%~5% ;
式（V)中，X為氯或溴；R1為Cl~C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被 1~3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自Cl~C4的烷基、苯基、鹵素、硝基或CF3;R 2 為甲基、乙基、叔丁基或芐基； (3)反應(yīng)溶劑中，步驟（2)所得式（V)所示的苯丙烯氨酸酯化合物，在過渡金屬一手 性配體絡(luò)合物催化下，進(jìn)行不對稱氫化反應(yīng)，反應(yīng)溫度30~KKTC，反應(yīng)體系中氫氣壓力 0. 5~5. OMPa，TLC跟蹤至反應(yīng)完成，經(jīng)后處理得到式（VI)所示的對映體富集的苯丙氨酸 酯化合物； 所述的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或四氫呋喃；所述的過渡金屬一 手性配體絡(luò)合物催化劑為（R) - [Rh cod TCFP] BF4、[Rh cod (R) -DuanPhos] BF4、[Rh cod (R)_TangPhos]BF4、[Rh cod (R)-DuPhos]BF4、[Rh cod (R)-PhanePhos]BF4、[(R)-Binap RuCl benzene]Cl、[(R)-PPhos RuCl (p-cymene)]Cl、[(R)-xyl-PPhos RuCl(p-cymene)] Cl ;(S)-[Rh cod TCFP]BF4、[Rh cod(S)-DuanPhos]BF4、[Rh cod(S)-TangPhos]BF4、 [Rh cod (S)-DuPhos]BF4、[Rh cod (S)-PhanePhos] OSO2CF3' [(S)-Binap RuCl benzene] Cl、[(S)-Xyl-BINAP RuCl(benzene)] Cl、[(S)-Xyl-BINAP RuCl (p-cymene)] Cl 或 [(S)-Xyl-PPhos RuCl (p-cymene)]Cl ;所述過渡金屬一手性配體絡(luò)合物催化劑與底物式 (V)所示苯丙烯氨酸酯化合物的投料物質(zhì)的量之比為1 :1〇, 〇〇〇~120, 000 ;
式（VI)中，X為氯或溴；R1為Cl~C4的烷基、苯基或取代苯基，其中，所述取代苯基被 1~3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自Cl~C4的烷基、苯基、鹵素、硝基或CF3;R 2 為甲基、乙基、叔丁基或芐基； (4-a)酸催化脫保護(hù)：將步驟（3)所得式（VI)所示的對映體富集的苯丙氨酸酯化合 物，加到強(qiáng)酸水溶液中，加熱回流進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，TLC跟蹤至反應(yīng)完成，經(jīng)后處理得到式 (VII)所示的對映體富集的苯丙氨酸； 所述的強(qiáng)酸水溶液為5wt %~30wt %鹽酸水溶液、IOwt %~40wt %硫酸水溶液、 20wt