脯氨酰羥化酶抑制劑的晶體形態(tài)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基）-氨基]-乙酸的 結(jié)晶固體形態(tài)，制備該形態(tài)的方法，及其藥物組合物和使用方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 化合物可以以一種或多種晶體形態(tài)存在。藥物物質(zhì)的晶體形態(tài)可具有不同的物理 屬性，包括熔點(diǎn)、溶解度、溶出率、光學(xué)和機(jī)械屬性、蒸汽壓力、吸濕性、微粒形狀、密度和流 動(dòng)性。這些屬性可對(duì)作為藥物產(chǎn)品的化合物加工和/或制造能力具有直接影響。晶體形態(tài) 也可以表現(xiàn)出不同的穩(wěn)定性和生物利用度。通常在藥物產(chǎn)品開發(fā)期間根據(jù)其轉(zhuǎn)化成另一種 晶體形態(tài)的最小可能性和其更高的化學(xué)穩(wěn)定性來(lái)選出藥物產(chǎn)品的最穩(wěn)定晶體形態(tài)。為了確 保藥物產(chǎn)品的質(zhì)量、安全和效能，重要的是選擇穩(wěn)定、可再生產(chǎn)地制造和具有有利物理化學(xué) 屬性的晶體形態(tài)。
[0003] 如美國(guó)專利號(hào)7, 323, 475中所述，[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸（在下文中稱為化合物A)是低氧誘導(dǎo)因子（HIF)脯氨酰羥化酶的有效 抑制劑。HIF脯氨酰羥化酶抑制劑可用于增加HIF的穩(wěn)定性和/或活性，并且可用于治療和 預(yù)防與HIF相關(guān)的失調(diào)等，包括貧血、局部缺血和缺氧。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]通過提供化合物A、鹽和溶劑合物的晶體形態(tài)，本發(fā)明公開的內(nèi)容滿足了這些和其 他需求。本發(fā)明也提供了化合物A的非晶態(tài)形態(tài)。本發(fā)明也提供了包含非晶態(tài)或一種或多 種晶體形態(tài)化合物A的藥物組合物。本發(fā)明也提供了用于制造非晶態(tài)和結(jié)晶固體形態(tài)的方 法，以及將其用于治療和預(yù)防包括涉及貧血、局部缺血和缺氧病癥的與HIF相關(guān)的失調(diào)的 方法。
[0005] 因此，所提供的一個(gè)實(shí)施方案為晶體[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹 啉-3-羰基）_氨基]-乙酸（化合物A形態(tài)A)，其特征在于X-射線粉末衍射圖包括以下 峰：8.5、16.2和27.4。20±〇.2°20。
[0006] 所提供的另一個(gè)實(shí)施方案為晶體[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸半水合物（化合物A形態(tài)B)，其特征在于X-射線粉末衍射圖包括以下 峰：4.2、8.3 和 16.6。20±〇.2。20。
[0007] 所提供的又一個(gè)實(shí)施方案為晶體[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸六氟丙-2-醇溶劑合物（化合物A形態(tài)C)，其特征在于X-射線粉末衍射 圖包括以下峰：4.5、13.7 和 16.4° 20±〇.2° 20。
[0008] 所提供的又一個(gè)實(shí)施方案為晶體[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰 基）_氨基]-乙酸DMS0 :水溶劑合物（化合物A形態(tài)D)，其特征在于X-射線粉末衍射圖包 括以下峰：8.4、8.5 和 16.8。20±〇.2。20。
[0009] 所提供的又一個(gè)實(shí)施方案為晶體[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸鈉鹽（化合物A的鈉鹽），其特征在于X-射線粉末衍射圖包括以下峰： 5. 3、16. 0 和 21. 6° 2 0 ±0. 2° 2 0。
[0010] 所提供的又一個(gè)實(shí)施方案為晶體[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸L-精氨酸鹽（化合物A的L-精氨酸鹽），其特征在于X-射線粉末衍射 圖包括以下峰：2〇.8、21.8和25.4°20±〇.2°20。
[0011] 所提供的又一個(gè)實(shí)施方案為晶體[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸L-賴氨酸鹽（化合物A的L-賴氨酸鹽），其特征在于X-射線粉末衍射 圖包括以下峰：19.8、2〇.7和21.2°20±〇.2°20。
[0012] 所提供的又一個(gè)實(shí)施方案為晶體[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸乙醇胺鹽（化合物A的乙醇胺鹽），其特征在于X-射線粉末衍射圖包括 以下峰：21.8、22.7 和 27.1° 20±〇.2° 20。
[0013] 所提供的又一個(gè)實(shí)施方案為晶體[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸二乙醇胺鹽（化合物A的二乙醇胺鹽），其特征在于X-射線粉末衍射圖 包括以下峰：16.9、23.7 和 25.0。20±〇.2。20。
[0014] 所提供的又一個(gè)實(shí)施方案為晶體[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰 基）-氨基]-乙酸氨丁三醇鹽（化合物A的氨丁三醇鹽），其特征在于X-射線粉末衍射圖 包括以下峰：10.1、14.2 和 21.1。20±〇.2° 20。
[0015] 所提供的又一個(gè)實(shí)施方案為非晶態(tài)[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰 基）_氨基]-乙酸（非晶態(tài)化合物A)。
[0016] 所提供的又一個(gè)實(shí)施方案為基本上非晶態(tài)的[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異 喹啉-3-羰基）_氨基]-乙酸鉀鹽（化合物A的鉀鹽）。
[0017] 還提供的另一個(gè)實(shí)施方案涉及包含晶體或非晶態(tài)形態(tài)的化合物A或其鹽以及藥 用賦形劑的藥物組合物。
[0018] 另外，本公開在一個(gè)實(shí)施方案中提供了用于治療、預(yù)處理或延緩至少部分受低氧 誘導(dǎo)因子（HIF)介導(dǎo)的病癥的發(fā)作或惡化的方法。所述方法包括給有需要的患者施用治療 上有效量的選自下組的通常如上所述的化合物：化合物A形態(tài)A、化合物A形態(tài)B、化合物A 形態(tài)C、化合物A形態(tài)D、化合物A的鈉鹽、化合物A的L-精氨酸鹽、化合物A的L-賴氨酸 鹽、化合物A的乙醇胺鹽、化合物A的二乙醇胺鹽、化合物A的氨丁三醇鹽、非晶態(tài)化合物A、 化合物A的鉀鹽。
[0019] 還提供了用于治療、預(yù)處理或延緩至少部分受紅細(xì)胞生成素（EP0)介導(dǎo)的病癥的 發(fā)作或惡化的方法。所述方法包括給有需要的患者施用治療上有效量的選自下組的通常如 上所述的化合物：化合物A形態(tài)A、化合物A形態(tài)B、化合物A形態(tài)C、化合物A形態(tài)D、化合 物A的鈉鹽、化合物A的L-精氨酸鹽、化合物A的L-賴氨酸鹽、化合物A的乙醇胺鹽、化合 物A的二乙醇胺鹽、化合物A的氨丁三醇鹽、非晶態(tài)化合物A、化合物A的鉀鹽。
[0020] 還提供了用于治療、預(yù)處理或延緩貧血癥的發(fā)作或惡化的方法。所述方法包括給 有需要的患者施用治療上有效量的選自下組的通常如上所述的化合物：化合物A形態(tài)A、化 合物A形態(tài)B、化合物A形態(tài)C、化合物A形態(tài)D、化合物A的鈉鹽、化合物A的L-精氨酸鹽、 化合物A的L-賴氨酸鹽、化合物A的乙醇胺鹽、化合物A的二乙醇胺鹽、化合物A的氨丁三 醇鹽、非晶態(tài)化合物A、化合物A的鉀鹽。
[0021] 也提供了抑制HIF羥化酶活性的方法。所述方法包括將HIF羥化酶與治療上有效 量的選自下組的通常如上所述的化合物接觸：化合物A形態(tài)A、化合物A形態(tài)B、化合物A形 態(tài)C、化合物A形態(tài)D、化合物A的鈉鹽、化合物A的L-精氨酸鹽、化合物A的L-賴氨酸鹽、 化合物A的L-賴氨酸鹽、化合物A的乙醇胺鹽、化合物A的二乙醇胺鹽、化合物A的氨丁三 醇鹽、非晶態(tài)化合物A、化合物A的鉀鹽。
【附圖說(shuō)明】
[0022] 圖1為化合物A形態(tài)A的X-射線粉末衍射圖案。
[0023] 圖2為化合物A形態(tài)A的差示掃描量熱（DSC)曲線。
[0024] 圖3為用化合物A形態(tài)A的X-射線粉末衍射圖案（頂部）標(biāo)繪的化合物A形態(tài) B的X-射線粉末衍射圖案（底部）。
[0025] 圖4為化合物A形態(tài)B的熱重分析（TGA)(頂部）和差示掃描量熱（DSC)曲線（底 部）。
[0026] 圖5為用化合物A形態(tài)A的X-射線粉末衍射圖案（頂部）標(biāo)繪的化合物A形態(tài) C的X-射線粉末衍射圖案（底部）。
[0027] 圖6為化合物A形態(tài)C的差示掃描量熱（DSC)曲線（頂部）和熱重分析（TGA)(底 部）。
[0028] 圖7為化合物A形態(tài)D的X-射線粉末衍射圖案。
[0029] 圖8為化合物A形態(tài)D的熱重分析（TGA)(頂部）和差示掃描量熱（DSC)曲線（底 部）。
[0030] 圖9為分離的（底部）和在40°C/75%RH下（頂部）的化合物A的鈉鹽的X-射 線粉末衍射圖案。
[0031] 圖10為化合物A的鈉鹽的熱重分析（TGA)(頂部）和差示掃描量熱（DSC)曲線 (底部）。
[0032] 圖11為分離的（底部）和在40°C/75%RH下（頂部）的化合物A的L-精氨酸 鹽的X-射線粉末衍射圖案。
[0033] 圖12為化合物A的L-精氨酸鹽的熱重分析（TGA)(頂部）和差示掃描量熱（DSC) 曲線（底部）。
[0034] 圖13為分離的（底部）和在40°C/75%RH下（頂部）的化合物A的L-賴氨酸 鹽的X-射線粉末衍射圖案。
[0035] 圖14為化合物A的L-賴氨酸鹽的熱重分析（TGA)(頂部）和差示掃描量熱（DSC) 曲線（底部）。
[0036] 圖15為化合物A形態(tài)A的X-射線粉末衍射圖案（底部），分離的化合物A的乙醇 胺鹽圖案1 (次底部），在40°C/75%RH下的化合物A的乙醇胺鹽的圖案3 (中間），分離的 化合物A的乙醇胺鹽的圖案2 (次頂部）和在