、 甲基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代吡啶基、噻吩基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、 C1-C4烷氧基羰基哌啶基、嗎啉基和C1-C4烷氧基羰基嗎啉基中的取代基取代的嗎啉基、哌 嗪基、苯基、芴基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、苯并吡啶基、苯并吡唑基、苯并噻吩基或 二氮丙啶基；H(C2H4O)q-，其中q為1、2、3或4 ;或由選自氨基或C1-C4烷氧基羰基氨基取代 的H(C2H4O)q-，其中q為1、2、3或4 ;和/或 其中，所述R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為H;取代或未取代的C1-C6烷基，優(yōu)選為未取 代或由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素原子取代的甲基；鹵素原子；氰基；硝基；氨基；取代或未取代 的C1-C5烷氧基；取代或未取代的H(CpH2pO)q-，其中p為1、2或3,q為1、2、3或4;或取代 或未取代的二氮丙啶基；更優(yōu)選地，R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地為H;甲基；三氟甲基；甲 氧基；三氟甲氧基；節(jié)氧基；F;C1;Br;硝基；氨基；H(C2H4O)q-，其中q為1、2、3或4 ;由選自 氨基或C1-C4烷氧基羰基氨基取代的H(C2H4O)q-，其中q為1、2、3或4 ;或由三氟甲基取代 的-氣丙陡基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其 中，所述取代的取代基可以為選自鹵素；氨基；氰基；硝基；疊氮基；生物素；二氮丙啶基或 三氟甲基取代的二氮丙啶基；C1-C6烷基；鹵代C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C1-C6 烷氧基；鹵代C1-C6烷氧基；二氮丙啶基取代的C1-C6烷氧基；疊氮基取代的C1-C8烷氧基； C2-C6烯氧基；C2-C6炔氧基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；未取代或由選自 鹵素、氨基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基中的一個(gè)或多 個(gè)基團(tuán)取代的苯基；未取代或由選自鹵素、氨基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧 基、鹵代C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的含有選自0、N、S中的 至少一個(gè)雜原子的3-8元雜環(huán)基或五元或六元雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基；未取代或由 選自疊氮基、C2-C6炔基、生物素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的H(C pH2pO)q-，其中p為1、2或 3, q為1、2、3或4 ;優(yōu)選地，所述取代的取代基可以為選自鹵素；氨基；氰基；硝基；疊氮基； 乙炔基；生物素；-氣丙陡基或二氣甲基取代的-氣丙陡基；C1-C4烷基；鹵代C1-C4烷基； C2-C4烯基；C1-C4烷氧基；鹵代C1-C4烷氧基；二氮丙啶基取代的C1-C6烷氧基；C1-C4烷 氧基羰基；C1-C4烷氧基羰基氨基；未取代或由選自鹵素、氨基、C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷 基、C1-C2烷氧基、鹵代C1-C2烷氧基、C1-C4烷氧基羰基中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的含有選 自0、N、S中的至少一個(gè)雜原子的3-8元雜環(huán)基或五元或六元雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代 基；未取代或由選自疊氮基、C2-C6末端炔基、生物素中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的H(C 2H4O) ，其中q為1、2或3 ;優(yōu)選地，所述取代的取代基可以為選自F;C1;Br;甲基；三氟甲基；甲 氧基；二氣甲氧基；稀丙基；氣基；叔丁氧基撰基氣基；置氣基；苯基；批陡基；唾吩基；脈嚷 基；哌啶基；嗎啉基；由選自F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁氧基羰基 中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的吡啶基、噻吩基、哌嗪基、哌啶基或嗎啉基中的一個(gè)或多個(gè)取代 基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，通 式I所示的螺環(huán)類化合物選自通式II所示的化合物：
其中，RpR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X和Y的定義與權(quán)利要求1中的定義相同。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， RpRyR3和R4中的至少兩個(gè)為氫；優(yōu)選地，R2、R3和R4中的至少兩個(gè)為氫，特別優(yōu)選地，R2和 R4為氫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， R5、R6、R7、R8和R9中的至少兩個(gè)為氫；優(yōu)選地，R5、R6、R7、R8和R9中的至少三個(gè)為氫，特別優(yōu) 選地，R5、R6、R8和R9為氫，還優(yōu)選的是，R7為甲氧基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，通 式I所示的螺環(huán)類化合物選自通式III所示的化合物：
其中，1^、1?5、1?6、1?7、1? 8、1?93和￥的定義與權(quán)利要求1中的定義相同。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，通 式I所示的螺環(huán)類化合物選自通式IV所示的化合物：
其中，HRpR8J和Y的定義與權(quán)利要求1中的定義相同。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 在通式IV中，R2為H;鹵素原子；C1-C8烷基適代C1-C8烷基；C1-C8烷氧基浪代C1-C8烷 氧基；疊氮基取代的C1-C8烷氧基；二氮丙啶基取代的C1-C6烷氧基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C4 烯基；C2-C4炔基；噻吩基；未取代或由氨基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基或C1-C4烷 基哌嗪基取代的苯基或吡啶基；三氟甲基二氮丙啶基；H(C2H4O)q-，其中q為1、2、3或4 ;或 由C1-C4烷氧基羰基氨基、C2-C6炔基、生物素或疊氮基取代的H(C2H4O)q-，其中q為1、2、 3或4 ;優(yōu)選地，R2為H;F;C1;Br;甲基；叔丁基；三氟甲基；環(huán)丙基；甲氧基；三氟甲氧基； 4_溴正丁氧基；8-疊氮正辛氧基；苯基；噻吩基；吡啶基；由選自氨基、甲氧基、三氟甲氧基 或4-甲基哌嗪基取代的苯基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 在通式IV中，R7為H;鹵素原子；C1-C4烷基適代C1-C4烷基；C1-C4烷氧基浪代C1-C4烷 氧基；二氮丙啶基取代的C1-C6烷氧基；氰基；硝基；芐氧基；H(C2H4O)q-，其中q為1、2、3或 4 ;由C1-C4烷氧基羰基氨基、C2-C6炔基、生物素或疊氮基取代的H(C2H4O)q-，其中q為1、 2、3或4 ;或三氟甲基二氮丙啶基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 在通式IV中，R8為H;鹵素原子；C1-C4烷基適代C1-C4烷基；C1-C4烷氧基浪代C1-C4烷 氧基；二氮丙啶基取代的C1-C6烷氧基；氰基；硝基；芐氧基；H(C2H4O)q-，其中q為1、2、3或 4 ;由C1-C4烷氧基羰基氨基、C2-C6炔基、生物素或疊氮基取代的H(C2H4O)q-，其中q為1、 2、3或4 ;或三氟甲基二氮丙啶基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 通式I所示的螺環(huán)類化合物選自下列化合物：
其中，RpR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12和R13的定義與權(quán)利要求1中的定義相同。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 通式I所示的螺環(huán)類化合物選自下列化合物：




14.權(quán)利要求1所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法， 該方法包括以下步驟： 步驟一
酮1和取代苯甲醛2發(fā)生羥醛縮合，得到a，P-不飽和酮3 ; 步驟二
a，P-不飽和酮3與硫葉立德反應(yīng)，得到環(huán)丙烷螺環(huán)類化合物I-I; 或者
a，@ -不飽和酮3與重氮甲烷反應(yīng)，得到二氫吡唑螺環(huán)類化合物1-2 ; 或者
a，@ -不飽和酮3與（R12甲基)二甲基溴化硫鎗反應(yīng)，得到R12取代的環(huán)丙烷螺環(huán)類化 合物1-3 ; 或者
a，e-不飽和酮3與R12R13CHNO2反應(yīng)，得到R12和R13取代的環(huán)丙烷螺環(huán)類化合物1-4 ; 或者
環(huán)丙烷螺環(huán)類化合物4與1當(dāng)量或2當(dāng)量的間氯過氧苯甲酸（m-CPBA)反應(yīng)，得到環(huán)丙 烷螺環(huán)亞砜類化合物1-5或環(huán)丙烷螺環(huán)砜類化合物1-6 ; 或者
環(huán)類化合物1-7,其中，U為溴或氯； 反應(yīng)式中RpR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、R13、X和Z定義與權(quán)利要求1中的定義相 同。
15. 權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 在制備用于促進(jìn)iPS細(xì)胞生成的藥物中的應(yīng)用。
16. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的通式I所示的螺環(huán)類化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17. -種誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的制備方法，其特征在于，在誘導(dǎo)重編程過程中，使用權(quán)利要 求1-13中任一項(xiàng)所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)體細(xì)胞進(jìn)行 處理。
18. 權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 作為提高iPS細(xì)胞誘導(dǎo)效率的小分子調(diào)節(jié)劑的用途。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種可提高iPS細(xì)胞誘導(dǎo)效率的螺環(huán)骨架小分子化合物，其為如下通式I所示的螺環(huán)類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。試驗(yàn)表明該類螺環(huán)化合物有效地提高了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）的誘導(dǎo)效率，可在亞微摩爾級(jí)濃度下提高四因子誘導(dǎo)的MEF細(xì)胞的重編程效率并加快重編程的進(jìn)程。本發(fā)明提供的高效率誘導(dǎo)iPS細(xì)胞的方法對(duì)iPS技術(shù)安全性的提高和iPS細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用有重要意義。。
【IPC分類】A61K31-352, A61K31-4162, A61P43-00, C07D409-14, A61K31-506, A61K31-438, C07C45-68, C07D495-10, A61K31-122, A61K31-5375, C07D311-96, C07C49-755, A61K31-496, A61K31-343, A61K31-4725, A61K31-382, A61K31-4436, A61K31-454, C07D335-04, C07D307-94, C07D409-04, A61K31-416, C12N5-10, A61K31-4545
【公開號(hào)】CN104710438
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310676304
【發(fā)明人】南發(fā)俊, 謝欣, 陳悅婷, 魏小元, 湛洋, 徐雍羽, 張儒
【申請(qǐng)人】中國科學(xué)院上海藥物研究所
【公開日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2013年12月11日