噻吩并嘧啶衍生物、其制備方法以及含有它們的藥用組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥學領域，具體而言，本發(fā)明涉及新的喔吩并嚼巧衍生物、它們的制備 方法W及含有它們的藥用組合物。
[0002] 本發(fā)明化合物是全新的，在細胞調(diào)亡和癌學領域中具有非常有價值的藥理學特 性。
【背景技術】
[0003] 細胞調(diào)亡或程序性細胞死亡是一種對胚胎發(fā)育和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡的維持具有決 定性作用的生理學過程。
[0004] 調(diào)亡型細胞死亡涉及形態(tài)學改變，例如細胞核的縮合、DNA斷裂，還涉及生物化學 現(xiàn)象，例如脫天蛋白酶的活化，所述脫天蛋白酶導致細胞的關鍵結(jié)構組分的損害，從而誘導 其分解和死亡。細胞調(diào)亡過程的調(diào)節(jié)是復雜的，涉及多種細胞內(nèi)信號傳導通路的活化或抑 制（Cory S.等人，化1:山"6Review Cancer, 2002, 2, 647 - 656)。
[0005] 細胞調(diào)亡的失調(diào)與某些病理學有關。細胞調(diào)亡的增加與神經(jīng)變性疾病例如帕金森 病、阿爾茨海默病和局部缺血相關。相反，細胞調(diào)亡的實現(xiàn)中的缺陷在癌癥的發(fā)展及其化學 抵抗中、在自身免疫性疾病、炎性疾病和病毒感染中發(fā)揮重要作用。因此，細胞調(diào)亡的缺失 是癌癥的表型特征之一化an址an D.等人，Cell 2000, 100, 57 - 70)。
[0006] Bcl-2家族的抗細胞調(diào)亡蛋白與許多病理學相關。Bcl-2家族蛋白的參與在多 種類型的癌癥中被描述，例如結(jié)腸直腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀脫癌、卵巢 癌、前列腺癌、慢性淋己性白血病、淋己瘤、骨髓瘤、急性髓性白血病、膜腺癌等。Bcl-2家 族的抗細胞調(diào)亡蛋白的過表達與腫瘤的發(fā)生、對化療的抗性和癌癥患者的臨床預后有關。 值得注意的是，抗細胞調(diào)亡Bcl-2家族成員之一一Mcl-l在各種類型的癌癥均過度表達 炬ero址him R.等人，化化re 2012,899 - 905)。因此，對抑制Bcl-2家族蛋白的抗細胞調(diào) 亡活性的化合物存在治療需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的化合物除了是全新的W外，還具有促細胞調(diào)亡（pro-apoptotic)性質(zhì)， 從而使得能將它們用于與細胞調(diào)亡缺陷有關的病狀中，例如用于治療癌癥W及免疫和自身 免疫疾病。
[0008] 更具體地講，本發(fā)明涉及式（I)的化合物：
[0009]
【主權項】
1.式⑴化合物： 其中：
A代表直鏈或支鏈（C1-C6)烷基、直鏈或支鏈（C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈（C 2-C6)炔 基、直鏈或支鏈（C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈（C 1-C6)多鹵代烷基、羥基、氰 基、-NRltlRic/、<7 6或鹵素原子， R2、R3、RJPR5彼此互相獨立代表氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈（C「C 6)烷基、直鏈 或支鏈（C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈（C2-C6)炔基、直鏈或支鏈（C 1-C6)多鹵代烷基、羥基、直 鏈或支鏈（C1-C6)烷氧基、-S-(C 1-C6)烷基、氰基、硝基、-(Ctl-C6)烷基-NR 8R8'、-0-Cyi、-(C0 _C6)烷基-Cyp-(C2-C6)鏈烯基-Cyp-(C 2-C6)炔基-Cyp-O-(CfC6)烷基-R9、_C(0)-0R 8、-O-C (0) -R8、-C (0) -NR8V、-NR8-C (0) -R8'、-NR8-C (0) -0R8'、- (C1-C6)烷基-NR8-C (0) -R8'、-S0 2-NR8R8'、-SO 2-(CrC6)烷基，或者當基團對（R1, R2)、（R2, R3)、（R1, R3)、（R4, R5)之一的取代基 連接到兩個相鄰碳原子上時，其與攜有它們的碳原子一起形成5 - 7員芳族或非芳族環(huán)，所 述環(huán)可以含有1 一 3個選自氧、硫和氮的雜原子，應當理解的是，所述環(huán)可以被選自下列的 基團取代：直鏈或支鏈（C1-C 6)烷基、-NRltlRlt/、-(Ctl-C6)烷基-Cy 1*氧代， X代表碳或氮原子， R6代表氫、直鏈或支鏈（C1-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基（C 1-C6)烷基、雜芳基（C1-C6)烷 基， &代表直鏈或支鏈（C1-C6)烷基、直鏈或支鏈（C2-C 6)鏈烯基、直鏈或支鏈（C2-C6)炔 基、_Cy3、-(C1-C6)烷基 _Cy3、-(C2-C6)鏈烯基 _Cy3、-(C2-C6)炔基 _Cy3、-Cy3_Cy4、-(C2-C 6) 炔基-〇-Cy3、-Cy3-(CQ-C 6)烷基-O-(Ctl-C6)烷基 _Cy4、鹵素原子、氰基、-C(0)-Rn、-C(0)-NRi iV， RjPR8'彼此互相獨立代表氫原子、直鏈或支鏈（C1-C6)烷基或-(C ci-C6)烷基-Cy1, 或者（R8, R8'）與攜有它們的氮原子一起形成5 - 7員的芳族或非芳族環(huán)，除了氮原子 外其還可以含有1 一 3個選自氧、硫和氮的雜原子，應當理解的是，所述氮可以被由氫原子 或直鏈或支鏈（C1-C6)烷基所代表基團取代，應當理解，可能的取代基的一或多個碳原子可 以是氘化的， R9代表-Cy i、_Cy「(Ctl-C6)烷基 _Cy2、_Cy「(Ctl-C6)烷基 _〇_ (Ctl-C6)燒 基-Cy2、_Cy「（Ctl-C6)烷基-NR8-(C tl-C6)烷基-Cy2、_Cy「Cy2-〇-(C tl-C6)烷基-Cy5、-NR8R8'、_C (O) -NR8V、-OR8、-NR8-C (O) -R8'、-o- (C1-C6)烷基-OR8'-SO2-R 8、-C (O) -OR8、-NH-C (O) -NH-R8, R1(l、R1(l'、R11和R n'彼此互相獨立代表氫原子或任選取代的直鏈或支鏈（C1-C6)烷基， R12代表氫或羥基， Cyi、Cy2、Cy3、Cy4、CyjP Cy 6彼此互相獨立，代表環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基， η為等于0或1的整數(shù)， 應當理解的是： -"芳基"是指苯基、萘基、聯(lián)苯基、茚滿基或茚基基團， -"雜芳基"是指由5 - 10個環(huán)成員組成的任何單-或雙-環(huán)基團，其包含至少一個芳 族部分并且含有1 一 3個選自氧、硫和氮的雜原子， -"環(huán)烷基"是指含有3 - 10個環(huán)成員的任何單環(huán)芳族碳環(huán)基團或雙環(huán)非芳族碳環(huán)基 團， -"雜環(huán)烷基"是指含有3 - 10個環(huán)成員并且含有1 一 3個選自氧、硫和氮的雜原子的 任何單環(huán)非芳族碳環(huán)基團或雙環(huán)非芳族碳環(huán)基團，其可以包括稠合的、橋連或螺環(huán)環(huán)系， 對于上面所定義的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基以及上述烷基、鏈烯基、炔基、燒氧 基而言，它們有可能被1 一 4個選自下列的基團取代：任選取代的直鏈或支鏈（C1-C6)烷基、 任選取代的直鏈或支鏈（C 2-C6)鏈烯基、任選取代的直鏈或支鏈（C2-C6)炔基、任選取代的 直鏈或支鏈（C 1-C6)烷氧基、任選取代的（C1-C6)烷基-s-、羥基、氧代（或者如果適當?shù)脑?N-氧化物）、硝基、氰基、-C (O)-OR'、-O-C (O)-R'、-CO-NR' R"、-NR' R"、-(C = NR'）-0R"、 直鏈或支鏈（C1-C6)多鹵代烷基、三氟甲氧基或鹵素，應當理解的是，R'和R"彼此互相獨立 代表氫原子或任選取代的直鏈或支鏈（C 1-C6)烷基，應當理解的是，前述可能的取代基的一 或多個碳原子可以是氘化的， 它們的對映異構體、非對映異構體和阻轉(zhuǎn)異構體及其與可藥用的酸或堿的加成鹽。
2. 權利要求1的化合物，其中至少一個選自Rp馬和R 3的基團不代表氫原子。
3. 權利要求1的化合物，其中η為等于1的整數(shù)。
4. 權利要求1的化合物，其中A代表直鏈或支鏈（C1-C6)烷基或鹵素原子。
5. 權利要求1的化合物，其中X代表碳原子。
6. 權利要求1的化合物，其中R 12代表氫原子。
7. 權利要求1的化合物，其中：
其中Α、馬和R 8'如權利要求1所定義。
8. 權利要求1的化合物，其中：
其中馬和R8'如權利要求1所定義。
9. 權利要求1的化合物，其中R4代表任選取代的直鏈或支鏈（C1-C6)烷氧基 或-O-(C 1-C6)烷基-R9基團。
10. 權利要求1的化合物，其中R5代表氫原子。
11. 權利要求1的化合物，其中：
其中R9如權利要求1所定義。
12. 權利要求1的化合物，其中R6代表氫原子、任選取代的直鏈或支鏈（C fC8)烷基或 雜芳基（C1-C6)烷基。
13. 權利要求1的化合物，其中R7代表直鏈或支鏈（C「C6)烷基、直鏈或支鏈（C2-C 6)鏈 烯基、直鏈或支鏈（C2-C6)炔基、芳基或雜芳基。
14. 權利要求1的化合物，其中R8和R8'彼此互相獨立代表直鏈或支鏈（C1-C 6)烷基， 或者（R8，R8'）與攜有它們的氮原子一起形成5 - 7員的非芳族環(huán)，除了氮原子外其還可以 含有1 一 3個選自氧、硫和氮的雜原子，應當理解的是，所述氮可以被由氫原子、直鏈或支鏈 (C1-C6)烷基所代表的基團取代。
15. 權利要求1的化合物，其中R9代表-Cy P-Cy1-(Ctl-C6)烷基-Cy2* -Cy r (Ctl-C6)烷 基-O-(Ctl-C6)烷基-Cy 2。
16. 權利要求15的化合物，其中Cy i代表雜芳基。
17. 權利要求15的化合物，其中Cy 2代表苯基、吡啶基、吡唑基、嗎啉基、呋喃基或環(huán)丙 基。
18. 權利要求15的化合物，其中R 9代表-Cy ^Cy2，其中Cy1代表嘧啶基，Cy 2代表苯基、 吡啶基、吡唑基、嗎啉基、呋喃基或環(huán)丙基。
19. 權利要求1的化合物，所述化合物為： 一（2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯 基}-6-(呋喃-2-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基）丙酸， -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯 基}-6-(呋喃-2-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基）苯 基]丙酸， -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]苯 基}-6-(5-氟呋喃-2-基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2, 2, 2-三氟乙氧