部分交聯(lián)的酯化纖維素醚的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的酯化纖維素醚、活性成分在所述酯化纖維素醚中的固體分散體， 以及包含所述酯化纖維素醚的液體組合物、涂布的劑型和膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 纖維素醚的酯、它們的使用和制備方法通常為本領(lǐng)域公知的。各種已知的酯化纖 維素醚可用作藥物劑型的腸溶性聚合物，例如醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素（HPMCAS)。腸 溶性聚合物為在胃的酸性環(huán)境中耐溶解的那些。涂布有這種聚合物的劑型保護(hù)藥物免于在 酸性環(huán)境中失活或降解或防止藥物對(duì)胃的刺激。
[0003] 美國(guó)專利4, 365, 060公開了腸溶性膠囊，據(jù)說(shuō)具有優(yōu)良的腸溶解性特性。腸溶性 膠囊用被酸性琥珀?；椭逡粌r(jià)酰基酯化的纖維素醚的酯成型。推薦用于酯化的纖維素 醚的分子量為約5000-200, 000,以得到足夠的塑性。
[0004] Wu 等人（Wu S. H. W.，Wyatt D. M.和 Adams M. W. 1997 ;Chemistry and applications of cellulosic polymers for enteric coatings of solid dosage forms(固體劑型的腸包衣的纖維素聚合物的化學(xué)性和應(yīng)用）；McGinity J.W.(編輯）， Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (藥物劑型的含水涂層），Marcel Dekker，紐約，第385-418頁(yè)）公開了市售可得的不同級(jí)別的HPMCAS的分子量。HPMCAS級(jí) 別AS-L的化為93, 000, MnS 46, 000 (均通過由聚環(huán)氧乙烷校準(zhǔn)的凝膠滲透色譜法測(cè)量）并 且 Mw/MnS 2. 0 ;HPMCAS 級(jí)別 AS-M 的 1為 80, 000，MnS 44, 000 并且 Mw/MnS L 8 ;和 HPMCAS 級(jí)別 AS-H 的心為 55, 000, MnS 33, 000 并且 M w/MnS L 7。
[0005] 美國(guó)專利4, 226, 981公開了一種用于通過如下步驟制備纖維素醚的混合酯例如 醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素（HPMCAS)的方法，在堿性羧酸酯作為酯化催化劑和乙酸作 為反應(yīng)介質(zhì)存在下，通過用琥珀酸酐和乙酸酐酯化羥丙基甲基纖維素。將作為基礎(chǔ)材料的 纖維素醚與約100-2, 000重量份的羧酸作為反應(yīng)介質(zhì)和約20-200重量份的堿性羧酸酯作 為催化劑一起引入到反應(yīng)容器中，均以每100重量份的纖維素醚計(jì)，接著進(jìn)一步引入預(yù)定 量的琥珀酸酐和脂族單羧酸的酸酐，將所得到的混合物在60-110°C加熱2-25小時(shí)的時(shí)間 段。在工作實(shí)施例中，每50g羥丙基甲基纖維素使用250g乙酸和50g乙酸鈉。加入15-60g 琥珀酸酐和25-80g乙酸酐，將反應(yīng)混合物攪拌下在85°C加熱3小時(shí)。
[0006] 歐洲專利申請(qǐng)EP 0 219 426公開了一種用于生產(chǎn)纖維素醚的腸溶性酸性二羧酸 酯的方法，其中在（c)堿金屬乙酸鹽和乙酸的組合存在下，使（a)具有羥基丙氧基作為成醚 基團(tuán)的纖維素醚（其2%重量水溶液在20°C的粘度為至少5厘泊）與（b)二羧酸酸酐或其 與脂族單羧酸的酸酐的混合物反應(yīng)。EP 0219 426顯示由粘度為至少6厘泊的纖維素醚生 產(chǎn)的酸性二羧酸酯在對(duì)模仿的胃液具有抗性的片劑上提供腸溶性膜-涂層材料。當(dāng)由粘度 僅為3厘泊的纖維素醚生產(chǎn)對(duì)比酸性二羧酸酯時(shí)，顯著量的片劑在模仿的胃液中崩解。當(dāng) 施用用于生產(chǎn)該酸性二羧酸醋的可比方法和配制參數(shù)（recipe parameter)時(shí)，由較高粘度 的纖維素醚生產(chǎn)的酸性二羧酸酯比由較低粘度的纖維素醚生產(chǎn)的那些具有更高的分子量。
[0007] 大量的目前已知的藥物在水中具有低溶解度，因此需要復(fù)雜的技術(shù)來(lái)制備劑型。 一種已知的方法包括在任選與水共混的有機(jī)溶劑中溶解這樣的藥物以及藥學(xué)上可接受的 水溶性聚合物，和噴霧干燥該溶液。另一種方法稱為熔體擠出法，其中將藥物與藥學(xué)上可接 受的水溶性聚合物共混為粉末共混物，將粉末共混物加熱，以軟化的或部分或完全熔融狀 態(tài)充分混合，和移至模頭，將熔體成型為線料、膜、粒料、片劑或膠囊。藥學(xué)上可接受的水溶 性聚合物的目的是降低藥物的結(jié)晶度，從而使得溶解藥物所需的活化能最小化，以及建立 藥物分子周圍的親水條件，從而改進(jìn)藥物本身的溶解度以提高其生物利用度，即，在攝入后 個(gè)體的體內(nèi)吸收。
[0008] 國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2005/115330公開了具有特定的取代水平的組合的羥丙基甲基 醋酸纖維素（HPMCA)和醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素（HPMCAS)聚合物。HPMCAS聚合物的 琥珀?；娜〈龋―OS s)為至少0. 02,乙酰基的取代度（D0SJ為至少0. 65,并且DOSac和 DOSs的總和為至少0.85。HPMCA聚合物具有的在所述HPMCA上的乙酰基的取代度（DOS J 為至少0. 15。WO 2005/115330公開了提高的乙酸酯取代使得活性劑在噴霧干燥的溶液中 的溶解度增加，而提高的琥珀酸酯取代增加聚合物在水溶液中的溶解度。
[0009] 國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2011/159626公開了一種活性成分和HPMCAS，其甲氧基 的取代度（DSm)彡1. 45,并且乙酰基取代度（DSA。）和琥珀酰基取代度（DSs)之和 (DS Ac+DSs)多 1. 25。
[0010] 然而，鑒于藥物的多樣性，不言而喻，具有高乙?；顽牾；〈鹊挠邢薹N類 的酯化纖維素醚不能滿足所有需求。Edgar等人，Cellulose (纖維素）（2007)，14:49-64在 "Cellulose esters in drug delivery(藥物遞送中的醋纖維素）"中在他們的調(diào)查文章的 結(jié)論中陳述："纖維素酯的基本性質(zhì)非常適于改進(jìn)藥物遞送?！陙?lái)在充分研宄的纖維素 酯中已取得大的進(jìn)展來(lái)改進(jìn)藥物遞送系統(tǒng)。存在更多改進(jìn)空間，特別是當(dāng)關(guān)于藥物應(yīng)用時(shí) 通過結(jié)構(gòu)性質(zhì)關(guān)系的深入研宄。在該努力中完全成功需要相當(dāng)高的眼光，因?yàn)樾碌乃幬镔x 形劑的當(dāng)前市場(chǎng)前景困難、漫長(zhǎng)、充滿不確定性并且昂貴"。
[0011] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的酯化纖維素醚。已知聚合物不具有奇特的分 子量但具有奇特的分子量分布。由于有較高粘度纖維素醚制備的具有增加分子量的酸性二 羧酸酯的優(yōu)點(diǎn)（如EP 0 219 426討論），因此本發(fā)明的優(yōu)選目的是提供具有聚合物重量分 布以及一部分高分子量的新型酯化纖維素醚。另一方面，如果酯化纖維素醚具有較大重量 分?jǐn)?shù)的不可逆高分子量，則酯化纖維素醚通常在有機(jī)溶劑中含有增加量的未溶解顆粒。當(dāng) 酯化纖維素醚經(jīng)歷噴霧干燥時(shí)，有機(jī)溶劑中增加量的未溶解顆粒是不期望的，這是由于這 會(huì)增加堵塞用于噴霧干燥的裝置例如噴嘴的趨勢(shì)。此外，有機(jī)溶劑中增加量的未溶解顆粒 往往會(huì)增加有機(jī)溶液的濁度，當(dāng)酯化纖維素醚用于透明膜或涂層時(shí)這是不期望的。因此，本 發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選目的是提供不具有過大重量分?jǐn)?shù)的不可逆高分子量的新型酯化纖維素 醚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的一方面為酯化纖維素醚，其具有
[0013] A)式-C(O)-R-COOA基團(tuán)、或脂族一價(jià)?；褪?C(O)-R-COOA基團(tuán)的組合，其中R 是二價(jià)脂族或芳族烴基，A是氫或陽(yáng)離子，和
[0014] B)分子量分布，其使得
[0015] [Wf (>100k)-Wf (>100k) XL]/Wf (>100k) XL 為至少 0· 20，
[0016] 其中Wf OlOOk)是超過100, 000g/mol的酯化纖維素醚的總重量分?jǐn)?shù)，Wf OlOOk) XL是甲基化的酯化纖維素醚的超過100, 000g/mol的重量分?jǐn)?shù)。
[0017] 本發(fā)明的另一方面為一種組合物，所述組合物包含液體稀釋劑和至少一種上述酯 化纖維素醚。
[0018] 本發(fā)明的又一方面為一種固體分散體，所述分散體在至少一種上述酯化纖維素醚 中包含至少一種活性成分。
[0019] 本發(fā)明的又一方面為一種用于生產(chǎn)固體分散體的方法，所述方法包括以下步驟： 將a)至少一種上述酯化纖維素醚、b) -種或多種活性成分和c) 一種或多種任選的添加劑 共混，和擠出所述共混物。
[0020] 本發(fā)明的又一方面為一種用于生產(chǎn)固體分散體的方法，所述方法包括以下步驟： 將a)至少一種上述酯化纖維素醚、b) -種或多種活性成分、c) 一種或多種任選的添加劑， 和d)液體稀釋劑共混來(lái)制備液體組合物，和除去所述液體稀釋劑。
[0021] 本發(fā)明的又一方面為一種劑型，所述劑型涂布有上述酯化纖維素醚。
[0022] 本發(fā)明的又一方面為一種膠囊殼，所述殼包含上述酯化纖維素醚。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 酯化纖維素醚具有纖維素骨架，該骨架具有β -1，4糖苷結(jié)合的D-吡喃葡糖重復(fù) 單元，在本發(fā)明的上下文中指定為脫水葡萄糖單元。酯化纖維素醚優(yōu)選為酯化烷基纖維素， 羥基烷基纖維素或羥基烷基烷基纖維素。這表示，在本發(fā)明的酯化纖維素醚中，脫水葡萄糖 單元的至少一部分羥基被烷氧基或羥基烷氧基或烷氧基和羥基烷氧基的組合取代。羥基烷 氧基通常為羥基甲氧基、羥基乙氧基和/或羥基丙氧基。優(yōu)選羥基乙氧基和/或羥基丙氧 基。通常在酯化纖維素醚中存在一種或兩種類型的羥基烷氧基。優(yōu)選存在單一種類的羥基 烷氧基，更優(yōu)選羥基丙氧基。烷氧基通常為甲氧基，乙氧基和/或丙氧基。優(yōu)選甲氧基。說(shuō) 明性的上述酯化纖維素醚是酯化烷基纖維素，例如酯化的甲基纖維素、乙基纖維素、和丙基 纖維素；酯化羥基烷基纖維素，例如酯化的羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、和羥基丁基 纖維素；和酯化羥基烷基烷基纖維素，例如酯化的羥基乙基甲基纖維素、羥基甲基乙基纖維 素、乙基羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基乙基纖維素、羥基丁基甲基纖維 素、羥基丁基乙基纖維素；和具有兩個(gè)或更多個(gè)羥基烷基的那些，例如酯化羥基乙基羥基丙 基甲基纖維素。最優(yōu)選地，酯化纖維素醚是酯化羥基烷基甲基纖維素，例如羥基丙基甲基纖