2-氨基吡啶化合物的制作方法
【專利說(shuō)明】2-氨基吡啶化合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及可用于治療哺乳動(dòng)物的過(guò)度增殖性疾病，如癌癥，以及炎性或退行性 疾病的一系列新型的取代2-氨基吡啶化合物。本發(fā)明還包括此類化合物在哺乳動(dòng)物，尤 其是人類的過(guò)度增殖性、炎性或退行性疾病的治療中的用途和含有此類化合物的藥物組合 物。
[0002] 相關(guān)技術(shù)概述 Wnt蛋白包含一大類在物種間高度保守的富含半胱氨酸的分泌配體。目前，Wnt信號(hào) 傳導(dǎo)據(jù)信激活三種不同的通路：經(jīng)典Wnt/f3-連環(huán)蛋白級(jí)聯(lián)、非經(jīng)典平面細(xì)胞極性通路和 Wnt/Ca2+通路。在這三種中，經(jīng)典通路最被了解并具有最高的癌癥相關(guān)性。因此，這一項(xiàng)目 以經(jīng)典Wnt/ 0 -連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)為焦點(diǎn)。
[0003] 在經(jīng)典通路中，0-連環(huán)蛋白是Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵中介體。在不存在Wnt配體的 情況下，含有Axin、腺瘤性結(jié)腸息肉病蛋白（APC)、糖原合成酶激酶3 0 (GSK3 0 )和酪蛋白 激酶1 (CK1)的蛋白質(zhì)復(fù)合體在連環(huán)蛋白的磷酸化中發(fā)揮作用并由此標(biāo)記其以通過(guò)泛 素化和降解被蛋白酶體破壞。在Wnt結(jié)合到由Frizzled(Fz)家族的七個(gè)跨膜蛇形受體的成 員和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6 (LRP5/6)構(gòu)成的受體復(fù)合體上后，Disheveled (Dsh) 和Axin被招募到質(zhì)膜上。隨后，Axin-APC-GSK3|3復(fù)合體受到抑制，未磷酸化的0-連環(huán) 蛋白積聚在細(xì)胞質(zhì)中，然后易位到細(xì)胞核中，在此其與DNA-結(jié)合T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因 子（TCF/LEF)家族的成員一起調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。已經(jīng)描述了經(jīng)典Wnt/f3-連環(huán)蛋白信號(hào)傳 導(dǎo)的許多不同的靶基因（例如c-Myc、Cyclin D1、VEGF、存活素)，它們參與細(xì)胞生長(zhǎng)、迀移和 存活（Logan & Nusse，Annu Rev Cell Dev Biol. 2004;20:781-810)。
[0004]Wnt/e-連環(huán)蛋白信號(hào)級(jí)聯(lián)在不同的腫瘤類型中常常過(guò)度激活，該通路的幾種 蛋白質(zhì)充當(dāng)致癌基因或抑癌基因（Giles等人，Biochim Biophys Acta. 2003 Jun 5; 1653(1):1-24，van Es 等人，CurrOpin Genet Dev. 2003 Feb;13(l):28-33)〇
[0005] 最顯著地，在幾乎60%的結(jié)腸癌中，抑癌基因APC突變。此外，許多結(jié)腸癌表達(dá)無(wú) 法被磷酸化并因此穩(wěn)定的突變連環(huán)蛋白。此外，在肝細(xì)胞癌、肺癌和結(jié)腸癌中已經(jīng)檢測(cè) 到抑癌基因Axin的功能喪失突變。
[0006] 因此，對(duì)Wnt/|3 -連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)的干擾是可想到的癌癥治療策略(綜述在 Dihlmann & von Knebel Doeberitz, Int. J. Cancer: 113, 515 - 524 (2005), Luu 等 人，Curr Cancer Drug Targets. 2004 Dec ;4(8):653_71 中）〇
[0007] W0 2010/041054公開了作用于Wnt通路的一系列化學(xué)化合物。
[0008] 但是，由于指向這一通路的療法還有待商業(yè)化，仍然存在明顯未滿足的醫(yī)療需求， 因此必須識(shí)別和開發(fā)更有希望的Wnt通路抑制劑。
[0009] 例如，W0 2010/041054的第73頁(yè)中公開的化合物"E60"在表現(xiàn)出有希望的抑制 活性(參見第93頁(yè)中的表A)的同時(shí)具有高的人肝微粒體固有清除率（CLint)。這是對(duì)藥物 活性成分不利的性質(zhì)，因?yàn)槠渑c具有低CLint的化合物相比需要更高劑量和/或更頻繁的 給藥。
[0010] 發(fā)明描述 因此本發(fā)明的目的是提供可用于治療哺乳動(dòng)物的炎性或過(guò)度增殖疾病，如癌癥的新型 Wnt通路抑制劑，其在它們的活性以及它們的可溶性、代謝清除率和生物利用率特征方面都 具有優(yōu)異的藥理性質(zhì)。
[0011] 因此，本發(fā)明提供新型的取代2-氨基吡啶化合物或它們的立體異構(gòu)體或互變異 構(gòu)體或可藥用鹽，它們是Wnt通路抑制劑并可用作藥物，尤其是在上下文中提到的疾病的 治療中。
[0012] 該化合物由式（I)定義：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)的化合物
或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合 物，其中 R1 是 H、LA、Hal、CN、S (LA)、CA， R2是 H、NH 2、LA、NH (LA)、Hal、X-Cyc， R3是 LA、Hal、CN、CONH 2、CONH (LA) 或 R2、R3與它們所連接的C原子一起形成具有1-3個(gè)選自0、S和N的雜原子的5或6元 脂族雜環(huán)，其被1或2個(gè)氧代基團(tuán)取代，所述雜環(huán)可進(jìn)一步被LA單取代，且所述雜環(huán)可以與 苯基或吡啶基形成稠環(huán)體系 R4是 H、LA、CONH(LA)或 X-Cyc， R5是 H、F， 或 R4、R5與它們所連接的原子一起形成具有1-3個(gè)選自0、S和N的雜原子的5或6元雜 環(huán)，其任選獨(dú)立地被氧代、LA、NH2、NH(LA)、N (LA)2、HO(LA)-單取代、二取代或三取代，或其 任選被CA單取代， R6是 H、LA、OH 或 F， Cyc是具有1-3個(gè)選自0、S和N的雜原子的5或6元單環(huán)的、脂族或芳族碳環(huán)或雜環(huán)， 其可以被氧代、LA、NH2、NH (LA)、N (LA) 2、HO (LA)-單取代或二取代或被CA單取代， X 是-CH2-、-C2H4-、_NH-、 _〇-或鍵， LA是具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可以是飽和或部分不飽和的，其 中1、2或3個(gè)H原子可以被Hal替代，和/或 1個(gè)CH2基團(tuán)可以被-0-、-NH-或-SO 2-替代，和/或 1個(gè)CH基團(tuán)可以被N替代， CA是具有3、4、5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或具有3、4、5或6個(gè)環(huán)碳原子和1或2個(gè)非 環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基，在所述環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基中，1個(gè)CH2基團(tuán)可以被-0-替代，或1 個(gè)CH基團(tuán)可以被N替代， Hal 是 F、CUr 或 I。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述各自的可藥用鹽，包 括它們的所有比率的混合物，其中沒有更詳細(xì)指明的殘基具有對(duì)式（I)指示的含義，但其 中 在子式1中 R2、R3與它們所連接的哌啶環(huán)一起形成（2, 8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮）-8-基、 (2, 8_ 二氣雜-螺[4. 5]癸燒 _1，3_ 二酬）_8_ 基、（1_ 氧雜 _3, 8_ 二氣雜-螺[4. 5] 癸-2-酮）-8-基、（1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-2, 4-二酮）-8-基、（1，4, 9-三氮雜-螺 [5. 5] 十一烷-5-酮）-9-基、（4-氧代-1，3, 8-三氮雜螺[4. 5]癸-8-基， R6 是 H， 在子式2中 R2、R3與它們所連接的C原子一起形成1，3-二氫-吲哚-2-酮-3-基或氮雜-1，3-二 氫-吲哚-2-酮-3-基， R6 是 H， 在子式3中 R4是嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、IH-吡唑-3-基、吡啶-3-基、IH-吡唑-4-基， 它們各自可以未取代或被LA、OH、NH2、HO (LA)-或NH2 (LA)-單取代， R5是 H， 在子式4中 R4、R5與它們所連接的苯基環(huán)一起形成IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-6-基、2-氧 代-2, 3-二氫-苯并噁唑-5-基、2-氧代-2, 3-二氫-IH-吲哚-5-基、2-氧代-2, 3-二 氫-IH-吲哚-6-基、（3, 4-二氫-IH-喹啉-2-酮）-6-基、IH-吲哚-6-基、2-氧 代-2, 3-二氫-IH-吲哚-6-基、（3, 4-二氫-IH-喹啉-2-酮）-6-基、2, 2-二氧代-2, 3-二 氫-1H-216-苯并[c]異噻唑-5-基、2, 2-二氧代-2, 3-二氫-1H-216-苯并[c]異噻 唑-6-基、1，1-二氧代-2, 3-二氫-1H-116-苯并[b]噻吩-5-基、1-二氧化-2, 3-二氫苯 并[d]異噻唑-6-基， 它們各自可以未取代或被LA、OH、NH2、HO (LA)-或NH2 (LA)-取代， 在子式6中 R1 是 Hal 或 C (Hal) 3， 在子式7中 R4是嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、1-甲基-IH-吡唑-3-基、6-氨基-吡啶-3-基、 1- (2-羥基-乙基）-IH-吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基， R5是 H， 在子式8中 R4、R5與它們所連接的苯基環(huán)一起形成1-甲基-IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-5-基、1-甲 基-IH-吲唑-6-基、1-乙基-IH-吲唑-5-基、1-乙基-IH-吲唑-6-基、1-異丙基-IH-叼丨 唑-6-基、2-氧代-2, 3-二氫-苯并噁唑-5-基、（3H-苯并噁唑-2-酮）-5-基、1-甲 基-2-氧代-2, 3-二氫-IH-吲哚-5-基、2-氧代-2, 3-二氫-IH-吲哚-5-基、1-甲基-2-氧 代-2, 3-二氫-IH-吲哚-6-基、（3, 4-二氫-IH-喹啉-2-酮）-6-基、IH-吲哚-6-基、 2- 氧代-2, 3-二氫-IH-吲哚-6-基、（1-甲基-3, 4-二氫-IH-喹啉-2-酮）-6-基、3-氨 基-IH-吲唑-6-基、1-甲基-2, 2-二氧代-2, 3-二氫-1H-216-苯并[c]異噻唑-5-基、