作為trka激酶抑制劑的n-吡咯烷基、n’-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物的制作方法
【專利說明】作為TRKA激酶抑制劑的N-[]比略烷基、N'-[]比睡基-服、硫 服、艦和哥> 基艦化合物
[000。 發(fā)明背景
[0002] 本發(fā)明設(shè)及新型化合物，包含所述化合物的藥物組合物，用于制備所述化合物的 方法和所述化合物在治療中的用途。更具體地說，它設(shè)及化咯燒脈、硫脈、脈和氯基脈化合 物，所述化合物顯示出TrkA激酶抑制并且可用于治療疼痛、癌癥、炎癥/炎性疾病、神經(jīng)變 性疾病、某些感染性疾病、斯耶格倫氏綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥、糖尿病性周圍神經(jīng)病變、前 列腺炎和骨盆疼痛綜合征。
[0003] 用于疼痛病患的當(dāng)前治療方案利用若干類化合物。阿片類藥物（諸如嗎啡）具 有若干缺點(diǎn)，包括催吐、便秘（constipatory)和負(fù)呼吸效應(yīng)W及成癒的可能性。非醬體抗 炎鎮(zhèn)痛藥（NSAID，諸如C0X-1或C0X-2型）也有缺點(diǎn)，包括治療劇痛中的效力不足。此外， C0X-1抑制劑可引起粘膜潰瘍。因此，存在對(duì)緩解疼痛，尤其是慢性疼痛的新的且更有效治 療的持續(xù)需求。
[0004]Trk為由一組被稱為神經(jīng)營養(yǎng)因子（NT)的可溶性生長(zhǎng)因子活化的高親和力 受體酪氨酸激酶。所述Trk受體家族具有S個(gè)成員；TrkA、TrkB和TrkC。在神經(jīng)營養(yǎng) 因子當(dāng)中為（i)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF)，其活化TrkA，（U)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子炬DNF) 和NT-4/5,它們活化TrkBW及（iii)NT3,其活化TrkC。Trk在神經(jīng)元組織中廣泛表達(dá) 并牽設(shè)于神經(jīng)細(xì)胞的維護(hù)、信號(hào)傳導(dǎo)和存活（Patapoutian,A等，化rrent化inionin Neurobiology, 2001, 11, 272-280)。
[0005] 已證實(shí)Trk/神經(jīng)營養(yǎng)因子途徑的抑制劑在疼痛的許多臨床前動(dòng)物模型中是 有效的。例如，已示出括抗的NGF和TrkA抗體諸如RN-624在炎性和神經(jīng)性疼痛動(dòng)物 模型（胖〇〇"，。1等（1994)爬111'〇3^611〇6 62,327 - 331;2址11，口.1(等（2004)1化111 5, 157 - 163 ;McMahon,S.B等，（1995)化t.Med. 1，774 - 780 ;Ma,Q.P.和Woolf,C.J. (1997) NeuroRepOTt8, 807 - 810Shelton,D.L等（2005)化in116, 8 - 16 ;Delafoy,L等（2003) Pain105, 489 - 497 ;Lamb,K等（2003)Neurogastroenterol.Motil. 15, 355 - 361; 化ggar，S.I等（1999)Br.J.Anaesth. 83, 442 - 448)W及神經(jīng)性疼痛動(dòng)物模型（Ramer，M. S和Bisby,M.A. (1999)Eur.J.Neurosci.il, 837 - 846 ;Ro,L.S等（1999);胎rzberg,U 等，Pain79,265 - 274(1997)NeurorepOTt8，1613-1618;Theodosiou，M等（1999)Pain 81，245 - 255;1^1，1等口003)]?〇1.〔611.舶111'〇3(31.23,232 - 250 沁"3心￥.5等口003) Neurosci.Lett. 336, 117 - 120)中是有效的。
[0006] 還已示出由腫瘤細(xì)胞和侵入腫瘤的巨瞻細(xì)胞分泌的NGF直接刺激位于外周疼痛 纖維上的TrkA。使用小鼠和大鼠中的各種腫瘤模型，證實(shí)用單克隆抗體中和NGFW類似于 或優(yōu)于最高耐受劑量的嗎啡的程度抑制癌癥相關(guān)的疼痛。因?yàn)門rkA激酶可W用作NGF驅(qū) 動(dòng)的生物響應(yīng)的調(diào)控者，所WTrkA和/或其它Trk激酶的抑制劑可W提供慢性疼痛狀態(tài)的 有效治療。
[0007] 最近的文獻(xiàn)也示出Trk激酶的過表達(dá)、激活、擴(kuò)增和/或突變與許多癌癥 相關(guān)，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤炬rodeur,G.M.,化1:.Rev.Cancer2003, 3, 203-216)、卵巢癌 值avidson.B等，Clin.CancerRes. 2003, 9, 2248-2259)、結(jié)直腸癌炬ardelli,A. ,Science2003, 300, 949)、黑素瘤（Truzzi,F等，Dermato-Endocrinology2008, 3 (1),第 32-36 頁）、 頭頸癌（Yilmaz,T等，CancerBiologyand"Therapy2010, 10化），第 644-653 頁）、胃 癌值u,J等，WorldJournalofGastroenterology2003, 9(7),第 1431-1434 頁）、肺癌 (RicciA等，AmericanJournalofRespiratoryCellandMolecularBiology25(4), 第 439-446 頁）、乳腺癌（Jin,W等，Carcinogenesis2010, 31 (11)，第 1939-1947 頁）、膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤（Wadhwa,S等，JournalofBiosciences2003, 28(2),第 181-188 頁）、髓母細(xì) 胞瘤（Grube;r-〇lipitz,M等，JournalofProteomeResearch2008, 7 巧），第 1932-1944 頁）、分泌性乳腺癌巧uthus，D.M等，CancerCell2002, 2巧)，第347-348頁）、誕腺癌 (Li,Y.-G等，ChineseJournalofCancerPreventionandTreatment2009,16(6),第 428-430 頁）、乳突狀甲狀腺癌（Greco,A等，MolecularandCellularElndocrinology 2010, 321 (1)，第 44-49 頁）和成人髓性白血病巧guchi，M等，Blood1999, 93 (4)，第 1355-1363頁）。在癌癥的臨床前模型中，TrkA、B和C的非選擇性小分子抑制劑在抑制腫 瘤生長(zhǎng)和停止腫瘤轉(zhuǎn)移中是有效的O'Jakagawara.A. (2001)CancerLetters169:107-114; IVteyer,J等（2007)Le址emia, 1 - 10 ;Pierottia,M.A和GrecoA. , (2006)CancerLetters 232:90 - 98;EricAdriaenssens,E等CancerRes(2008)68: (2) 346-351)。
[0008] 此外，已示出神經(jīng)營養(yǎng)因子/Trk途徑的抑制在用NGF抗體或TrkA的非選擇性 小分子抑制劑治療炎性疾病的臨床前模型中是有效的。例如，神經(jīng)營養(yǎng)因子/Trk途徑 的抑制已牽設(shè)于炎性肺病的臨床前模型，包括哮喘（化eund-Michel,V;化ossard,N. ,Ph armacology&Therapeutics(2008) 117(1), 52-76)，間質(zhì)性膀脫炎（HuVivianY;等Hie Journalof化ology(2005)，173 (3) ,1016-21)，膀脫疼痛綜合征（Liu,H.-T等，（2010) BJUInternational, 106(11)，第1681-1685頁），炎性腸?。ò冃越Y(jié)腸炎和克羅 恩?。┲礽Mola，F(xiàn).F等，Gut(2000)46 (5) ,670-678)和炎癥性皮膚病諸如特應(yīng)性皮炎 值ou,Y.-C.等，ArchivesofDermatologicalResearch(2006) 298(1), 31-37)、濕疹和銀 屑病（Raychau化uri,S.P等，J.InvestigativeDermatology(2004) 122 (3), 812-819)。
[0009]TrkA受體也被認(rèn)為在人宿主的克氏錐蟲（Trypanosomacruzi)的寄生蟲感染（查 加斯?。≦iagasdisease))的疾病過程中是重要的（deMel〇-Jorge,M等，CellHost&Mic robe(2007) 1(4) ,251-261)。
[0010] Trk抑制劑也可w用于治療與骨重塑的調(diào)節(jié)失衡相關(guān)的疾病，諸如骨質(zhì)疏松癥、 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移為癌癥的常見并發(fā)癥，在患有晚期乳腺癌或前列腺癌的高 達(dá)70 %的患者中出現(xiàn)W及在患有肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、膀脫癌、子宮癌、直腸癌、甲狀腺癌或 腎癌的大約15至30%的患者中出現(xiàn)。溶骨性轉(zhuǎn)移可引起劇痛、骨折、危及生命的高血巧 癥、脊髓壓迫和其它神經(jīng)卡壓綜合征。由于該些原因，骨轉(zhuǎn)移為嚴(yán)重的且昂貴的癌癥并發(fā) 癥。因此，可誘導(dǎo)增殖的成骨細(xì)胞調(diào)亡的藥劑將是非常有利的。已經(jīng)在骨折的小鼠模型的 成骨區(qū)觀察到TrkA受體的表達(dá)化Asaumi等，Bone(2000) 26 (6) 625-633)。此外，在幾乎 所有成骨細(xì)胞中觀察到NGF的定位化Asaumi等）。最近，證實(shí)Trk抑制劑抑制通過結(jié)合 于人體hFOB成骨細(xì)胞中的所有S個(gè)Trk受體的神經(jīng)營養(yǎng)因子活化的信號(hào)傳導(dǎo)（J.Pinski 等，（2002)62,986-989)。該些數(shù)據(jù)支持Trk抑制劑用于治療癌癥患者中骨重塑疾病，諸如 骨轉(zhuǎn)移的基本原理。
[0011] Trk抑制劑也可w用于治療疾病和病癥，諸如斯耶格倫氏綜合征（Fauchais，A.L 等，（2009)ScandinavianJournalofMieumatology, 38(1),第 50-57 頁）、子宮內(nèi)膜異位 癥炬arcenaDeArellano,M.L等，（2011)ReproductiveSciences,18(12),第 1202-1210 頁；BarcenaDeArellano等，（2011)化1"1:;[1;[17andSterility,95(3),第 1123-1126 頁；Cattaneo,A., (2010)CurrentOpinioninMolecularTherapeutics,12(1),第 94-106頁）、糖尿病性周圍神經(jīng)病變化im，H.C等，（2009)Di油eticMedicine, 26(12)，第 1228-1234 頁；Siniscalco,D等，（2011)QirrentNeuro地armacology, 9(4),第 523-529 頁；0ssipov,M.H.,(2011)QirrentPainandHeadacheReports, 15(3),第 185-192 頁） 和前列腺炎W及骨盆疼痛綜合征（Watan油e，T等，（2011)BJUInternational, 108(2)，第 248-251 頁；和Miller，L.J等，（2002)化ology，59(4),第 603-608 頁）。
[0012] 已知據(jù)說可用于治療疼痛或癌癥的Trk激酶的若干類小分子抑制劑巧Xpert Opin.Ther.化tents(2009) 19 (3), 305-319)。
[001引國際申請(qǐng)公開WO2010/032856描述了由下式表示的化合物[0014]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I化合物：
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中： 環(huán)B和NH-C( =X) -NH部分呈反式構(gòu)型； Ra、Rb、R。和Rd獨(dú)立地選自H和（1-3C)烷基， 或f和Rd獨(dú)立地選自H和（1-3C)烷基，并且R3和Rb連同與它們連接的原子形成環(huán)丙 基環(huán)； X為 0、S、NH或N-CN; R1為（1-