增殖亞型和代謝亞型，侵襲亞型腫瘤顯著富集低CNA(拷貝數(shù)變化）腫瘤； d. 相比于非惡性組織，侵襲亞型中異常甲基化CpG位點數(shù)量高于增殖亞型和代謝亞型 中的數(shù)量； e. 侵襲亞型中異常高甲基化位點數(shù)量高于增殖亞型和代謝亞型中的數(shù)量； f. 相比于增殖亞型，侵襲亞型腫瘤不富集或幾乎不富集TP53錯義突變； g. 侵襲亞型表現(xiàn)出與根據(jù)Lauren分類法的'擴散'型腫瘤強關(guān)聯(lián)； h. 相比于增殖亞型和代謝亞型，侵襲亞型腫瘤的細(xì)胞分化是未分化的或分化差； i. 相比于增殖亞型和代謝亞型，侵襲亞型對靶向于PI3K/AKT/mT0R通路的化合物更敏 感；以及 j. 侵襲亞型表現(xiàn)出癌干細(xì)胞樣性質(zhì)； 其中所述增殖亞型的特征為以下中的任意一項或多項或全部： a. 相比于侵襲亞型和代謝亞型，增殖亞型中的上調(diào)基因與以下通路中的任意一個有 關(guān)：細(xì)胞周期通路、核分裂和細(xì)胞分裂； b. 相比于侵襲亞型和代謝亞型，增殖亞型中具有增加的基因集合活性的基因集合選 自：E2F，MYC以及RAS; c. 相比于侵襲亞型和代謝亞型，增殖亞型腫瘤顯著富集高CNA腫瘤； d. 相比于侵襲亞型和代謝亞型，增殖亞型富集CCNE1，MYC，KRAS以及ERBB2(也稱為 HER2)的基因組擴增； e. 增殖亞型中異常低甲基化CpG位點的數(shù)量高于侵襲亞型和代謝亞型中的數(shù)量； f. 相比于侵襲亞型和代謝亞型，增殖亞型腫瘤富集低甲基化CpG位點； g. 相比于侵襲亞型和代謝亞型，增殖亞型腫瘤富集TP53錯義突變； h. 增殖亞型表現(xiàn)出與根據(jù)Lauren分類法的'腸'型腫瘤的強關(guān)聯(lián)；以及 i. 相比于侵襲亞型和代謝亞型，增殖亞型腫瘤的細(xì)胞分化為良好分化或中等分化； 其中所述代謝亞型的特征為以下中的任意一項或多項或全部： a. 相比于增殖亞型和侵襲亞型，代謝亞型中的上調(diào)基因與以下通路中的任意一個有 關(guān)：代謝過程，消化和分泌； b. 相比于侵襲亞型和增殖亞型，代謝亞型中解痙多肽八了??2)表達(dá)型化生（SPEM)的基 因集合具有增加的基因集合活性； C.相比于增殖亞型，代謝亞型腫瘤不富集或幾乎不富集TP53錯義突變； d. 相比于侵襲亞型和增殖亞型，代謝亞型腫瘤具有顯著低表達(dá)的胸苷酸合成酶（TS) 和二氫嘧啶脫氫酶（DPD)轉(zhuǎn)錄物；以及 e. 用5-氟尿嘧啶輔助治療的患有胃癌或疑似患有胃癌的患者相比于僅經(jīng)歷外科手術(shù) 的患者的生存機會更高。
2. 如權(quán)利要求1所述的分組方法，其中所述對胃癌患者進行分類的分組方法是基于獲 自原發(fā)胃腫瘤的基因表達(dá)譜。
3. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的分組方法，其中通過確定在分別的亞型中為低甲基 化和高甲基化的每個亞型的CpG位點，獲得高甲基化特征和低甲基化特征。
4. 如權(quán)利要求3所述的分組方法，其中高甲基化位點包括圖14中對于侵襲亞型所列出 的基因和圖16中對于增殖亞型所列出的基因。
5. 如權(quán)利要求3所述的分組方法，其中低甲基化位點包括圖15中對于侵襲亞型所列出 的基因和圖17中對于增殖亞型所列出的基因。
6. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的分組方法，其中每個亞型中a項下所指的上調(diào)基因 包括圖11中對于侵襲亞型所列出的基因，圖12中對于增殖亞型所列出的基因和圖13中對 于代謝亞型所列出的基因。
7. 如前述權(quán)利要求中任一項所述的分組方法，其中癌干細(xì)胞樣性質(zhì)的特征在于a)通 路活性分析表現(xiàn)出侵襲亞型癌與癌干細(xì)胞（CSC)基因集合的活性和賦予干細(xì)胞樣性質(zhì)的 上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)；b)相比于增殖亞型和代謝亞型，⑶44表達(dá)增加和⑶24表達(dá) 減少；c)其與高分級（S卩，未分化的或分化差）胃癌有關(guān)；以及d)其對抑制PI3K/AKT/mT0R 通路的化合物敏感。
8. 基于基因表達(dá)譜將患者分類為前述權(quán)利要求中任一項所述的胃癌亞型之一的預(yù)測 因子， 其中所述預(yù)測因子包括三個預(yù)測因子的集合，其中三個預(yù)測因子中的每一個包括在一 對前述權(quán)利要求中任一項所述的亞型之間差異表達(dá)的基因。
9. 如權(quán)利要求8所述的預(yù)測因子，其中如果錯誤發(fā)現(xiàn)率（FDR)〈0.OOl并且絕對倍數(shù)變 化>1. 5,則認(rèn)為基因在兩種亞型之間差異表達(dá)。
10. 如權(quán)利要求8或9所述的預(yù)測因子，其中所述預(yù)測因子是基于最近樣板預(yù)測 (nearesttemplateprediction)〇
11. 如權(quán)利要求8-10中任一項所述的預(yù)測因子，其中三個預(yù)測因子的第一個包括用于 比較圖18所示的侵襲亞型相比于增殖亞型的基因之間的差異表達(dá)的差異表達(dá)基因集合。
12. 如權(quán)利要求8-11中任一項所述的預(yù)測因子，其中三個預(yù)測因子的第二個包括用于 比較圖19所示的侵襲亞型相比于代謝亞型的基因之間的差異表達(dá)的差異表達(dá)基因集合。
13. 如權(quán)利要求8-12中任一項所述的預(yù)測因子，其中三個預(yù)測因子的第三個包括用于 比較圖20所示的增殖亞型相比于代謝亞型的基因之間的差異表達(dá)的差異表達(dá)基因集合。
14. 基于患者的基因表達(dá)譜將患者分類為權(quán)利要求1-7中任一項所述的胃癌亞型之一 的方法，其中所述患者患有或疑似患有胃癌，其中所述方法包括： 當(dāng)權(quán)利要求8-13中任一項所述的三個預(yù)測因子中的兩個得出相同分類并且至少一個 錯誤發(fā)現(xiàn)率（FDR)〈0. 05時，將獲自患者的基因表達(dá)譜分配為侵襲亞型、增殖亞型或代謝亞 型。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中當(dāng)錯誤發(fā)現(xiàn)率（FDR)不是〈0. 05或當(dāng)所有三個預(yù) 測因子得出不同分類時，不對基因表達(dá)譜樣本進行分類。
16. 預(yù)測胃癌患者對于治療的響應(yīng)的方法，所述方法包括當(dāng)權(quán)利要求8-13中任一項所 述的三個預(yù)測因子中的兩個得出相同分類并且至少一個錯誤發(fā)現(xiàn)率（FDR)〈0. 05時，將從 來自患者的胃腫瘤樣本獲得的基因表達(dá)譜分配為權(quán)利要求1-7中任一項所述的侵襲亞型、 增殖亞型或代謝亞型。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中當(dāng)基因表達(dá)譜分配為代謝亞型時，患者對5-氟尿 嘧啶有響應(yīng)。
18. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中當(dāng)基因表達(dá)譜分配為侵襲亞型時，患者對選擇用 于抑制PI3K/AKT/mTOR通路的化合物有響應(yīng)。
19. 治療患有或疑似患有胃癌的患者的方法，包括： 向患者給予或推薦或開出特異性針對患者的權(quán)利要求1-7中任一項所述的胃癌亞型 的抗癌藥物，或啟動特異性針對患者的權(quán)利要求1-7中任一項所述的胃癌亞型的有效治 療。
20. 治療患有或疑似患有胃癌的患者的方法，包括： a. 根據(jù)權(quán)利要求14-15中任一項所述的方法，確定患者的胃癌亞型；以及 b. 向患者給予或推薦或開出特異性針對步驟a所確定的胃癌亞型的抗癌藥物，或啟動 特異性針對步驟a所確定的胃癌亞型的有效治療。
21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中當(dāng)胃癌亞型被確定為代謝亞型時，抗癌藥物為 5-氟尿嘧啶。
22. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中當(dāng)胃癌亞型被確定為侵襲亞型時，抗癌藥物選擇 用于抑制PI3K/AKT/mTOR通路。
23. 根據(jù)權(quán)利要求14-15中任一項所述的方法確定的患有或疑似患有胃癌的患者的胃 癌亞型在用于推薦或開出特異性針對所述胃癌亞型的抗癌藥物或啟動特異性針對所述胃 癌亞型的有效治療中的用途。
24. 如權(quán)利要求23所述的用途，其中當(dāng)胃癌亞型被確定為代謝亞型時，抗癌藥物為 5-氟尿嘧啶。
25. 如權(quán)利要求23所述的用途，其中當(dāng)胃癌亞型被確定為侵襲亞型時，抗癌藥物選擇 用于抑制PI3K/AKT/mTOR通路。
26. 如權(quán)利要求18和22所述的方法以及權(quán)利要求25所述的用途，其中選擇用于抑 制PI3K/AKT/mTOR通路的化合物或抗癌藥物選自：2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧-8-(喹 啉-3-基）-2, 3-二氫-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈（BEZ235)， 4, 4'-(6-(2-(二氟甲基）-lH-苯并[d]咪唑并-1-基）-1，3,5_ 三嗪-2, 4-二基）二 嗎啉（ZSTK474)，（E)-N' -((6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）亞甲基）-N，2-二甲 基-5-硝基苯磺酰肼鹽酸化物（PIK-75)，3-[4-(4-嗎啉基吡啶并[3'，2' ：4,5]呋喃并 [3, 2-d]嘧啶-2-基]苯酚鹽酸化物（PI-103)，2-甲基-2- {4- [3-甲基-2-氧-8-(喹 啉-3-基）-2, 3-二氫-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈（BEZ235)， (S) -4- (2- (4-氨基-1，2, 5-噁二唑-3-基）-1-乙基-7-(哌啶-3-基甲氧基）-IH-咪唑 并[4, 5-c]吡啶-4-基）-2-甲基-3-丁炔-2-醇（GSK690693)，8-(4-(1-氨基環(huán) 丁基） 苯基）-9-苯基-8,9-二氫-[1，2,4]三唑并[3,44][1，6]萘啶-3(211)-酮二氫氯化物 (MK2206)以及6- (2, 6-二氯苯基）-8-甲基-2- ((3-(甲硫基）苯基）氨基）吡啶并[2, 3-d] 嘧啶-7 (8H)-酮（PD173955)。
27. 計算機可讀介質(zhì)，其存儲有計算機程序，所述計算機程序包括可執(zhí)行指令的集合， 當(dāng)所述可執(zhí)行指令的集合被計算機處理器執(zhí)行時，能控制所述處理器實施權(quán)利要求14-15 中任一項所述的方法。
28. 計算機程序，其包括可執(zhí)行指令的集合，當(dāng)所述可執(zhí)行指令的集合被計算機處理器 執(zhí)行時，能控制所述處理器實施權(quán)利要求14-15中任一項所述的方法。
【專利摘要】提供了對獲自患有或疑似患有胃癌的患者的胃癌腫瘤樣本的進行分類的分組方法，其中分組方法包括侵襲亞型、增殖亞型和代謝亞型。還提供了預(yù)測因子和使用該分組方法的方法。
【IPC分類】G01N33-574, C12Q1-68
【公開號】CN104781423
【申請?zhí)枴緾N201380059629
【發(fā)明人】雷政登, 史蒂夫·羅森, 帕特里克·泰恩, 曼尼什·斯拉凡斯, 霍斯特·弗羅托, 安娜·恩戈
【申請人】新加坡科技研究局, 新加坡國立大學(xué)
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2013年9月18日
【公告號】EP2898103A1, WO2014046619A1