式（1)，其中Ri選自_CH2CH2SCH3、- ch2ch2ch2ch3、-ch2ch2soch3、和
[0152] - R2=CH2Ph;R3=H;R4=CH2Ph;或
[0153] - R2=iBu;R3=H;R4=CH2 (4 -Br-Ph);或
[0154] - R2=CH2 (4 -Br-Ph) ；R3=H；R4=CH2 (4 -Br-Ph)-M
[0155] - R2=CH2 (4 -Br-Ph) ；R3=H；R4=CH2Ph；
[0156] -R2=CH2Ph;R3=H;R4=CH2(4-Ph);或
[0157] -R2=CH2(4-Ph-Ph) ;R3=H;R4=CH2(4-Br-Ph);或
[0158] -R2=CH3;R3=CH3;R4=CH2(4-Br-Ph);或
[0159] -R2=C2H5;R3=C2H5;R4=CH2(4-fc-Ph);或
[0160] -C(R2) (R3) =C4H8;R4=CH2(4-Br-Ph);或
[0161] -C(R2) (R3) =C5H1(I;R4=CH2(4-Br-Ph);或
[0162] -C(R2) (R3) =C8H8;R4=CH2(4-Br_Ph);或
[0163] -C(R2) (R3) =C5H1(I;R4=CH2(4-Ph_Ph);或
[0164] -C(R2) (R3) =C4H8;R4=CH2(4-Br_Ph);或
[0165] _C(R2) (R3) =C8H8;R4=CH2(4-Ph_Ph)。
[0166] 在其它實施方案中，本發(fā)明化合物具有式（1)，其中：
[0167] -R:=CH2CH2SCH3；R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2(4 -Br-Ph)；
[0168] -R:=CH2CH2CH2CH3；R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2(4-Br-Ph)；
[0169] -R:=CH2CH2S0CH3；R2=CH2CH(CH3)2；R3=H；R4=CH2(4 -Br-Ph)；
[0170] - ^ =CH2CH2CH2CH3; -C(R2R3)-=環(huán)己基；R4 =CH2 (4 -Br-Ph);
[0171] -札=CH2CH2SCH3;-C(R2) (R3)-=環(huán)己基；R4=CH2(4-Ph-Ph);或
[0172] - ^ =CH2CH2CH2CH3; -C(R2) (R3)-=環(huán)己基；R4 =CH2 (4 -Ph-Ph);
[0173] 并且R和R5如上所述。
[0174] 在本發(fā)明特別的實施方案中，本發(fā)明化合物具有式（1)，其中R為氫或R為R'C(O) 0CH(R"）0C(0)-基團，其中R'為異丙基且R"為甲基，并且&、1?2、1?3、1?4和1? 5如上所述。
[0175] 本發(fā)明化合物可以被用作藥物。更特別地，所述化合物可以被用于制備藥物組合 物，所述藥物組合物包含至少一種如上所述的化合物作為活性成分和至少一種藥學上可接 受的賦形劑。所述賦形劑根據(jù)所需施用的劑型和模式選自本領域技術人員公知的典型賦形 劑。
[0176] 由于本發(fā)明化合物共同抑制導致腦啡肽降解的酶活性，它們增加了腦啡肽細胞外 內生的速率，因此證明可以有效鎮(zhèn)痛和/或抗抑郁。所述化合物的鎮(zhèn)痛作用出現(xiàn)于各種急 性或慢性疼痛例如神經(jīng)源性疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)炎癥疼痛或傷害性疼痛，或者一般疼痛 例如纖維肌痛。疼痛的例子包括機械性疼痛（例如肌肉痛、血管局部缺血）、幻肢痛、帶狀皰 瘆引起的疼痛、與癌癥本身或其治療結果有關的癌癥疼痛、與炎癥性疾病相關的疼痛（例 如關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風）、與I型糖尿病有關的疼痛、與偏頭痛、面部神經(jīng) 痛有關的疼痛、頭痛、與外周神經(jīng)損傷有關的疼痛（例如術后）、背部神經(jīng)痛、牙痛、與燒傷、 曬傷、蚊蟲叮咬或蜇傷有關的疼痛、與感染、代謝性疾病（糖尿病、酒精中毒）、神經(jīng)壓迫（疝 氣、腕管、纖維化……）、骨折、燒傷、血腫、割傷和炎癥有關的疼痛。
[0177] 最后，典型地和有利地，本發(fā)明化合物沒有嗎啡物質的主要缺陷（耐受、身體依 賴、呼吸抑制、惡心、鎮(zhèn)靜、便秘……）。
[0178] 因此，本發(fā)明化合物和包含其的藥物組合物可以用于選自以下用途的至少一種用 途：鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗抑郁或抗炎。
[0179] 本發(fā)明還涉及如上所定義的式（I)化合物及包含其的藥物組合物在制備鎮(zhèn)痛、抗 焦慮、抗抑郁或抗炎藥物中的用途，更特別地在制備治療疼痛的藥物中的用途。所述疼痛可 以尤其是如上所定義的慢性或急性疼痛。
[0180] 本發(fā)明化合物可以單獨使用或與已知具有鎮(zhèn)痛性質的化合物聯(lián)合使用。這種聯(lián)合 使得藥理作用增強，已知高劑量的鎮(zhèn)痛化合物通常具有不良的副作用。
[0181] 以往通過將化學結構不同于本發(fā)明混合抑制劑的混合抑制劑與已知鎮(zhèn)痛化合物 聯(lián)合顯示了這種藥理作用的增強（協(xié)同作用）。因此，例如與嗎啡（MasNieto等人（2001) Neuropharmacol. 41，496 - 506、THC(Valverde等人（2001)Eur.J.Neurosci.，13,1816 -1824)、加巴噴?。∕enendez等人（2007)Eur.J.Pharmacol.，596,50 - 55)及其類似物如普 瑞巴林聯(lián)合獲得了強的鎮(zhèn)痛應答的增強。這些聯(lián)合使得對于等價的藥理作用能夠降低3至 10倍的組合成分（例如嗎啡和抑制劑）的劑量。
[0182] 因此，在一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種本發(fā)明化合物與至少一 種鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合作為活性成分，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。所述鎮(zhèn)痛劑可以選 自：
[0183]-嗎啡及其衍生物，
[0184]-內源性大麻素、A9THC、合成的大麻素受體激動劑或大麻素降解抑制劑（FAAH)， 或
[0185] _GABA類似物，例如加巴噴丁或普瑞巴林，或
[0186]-度洛西汀，一種血清素和去甲腎上腺素重攝取抑制劑。
[0187] 在另一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種本發(fā)明化合物與美沙酮聯(lián)合 作為活性成分，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
[0188] 在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含：
[0189]a)至少一種如上所定義的式（1)化合物，和
[0190]b)至少一種鎮(zhèn)痛劑，例如選自嗎啡及其衍生物、內源性大麻素、A9THC、合成的大 麻素受體激動劑或大麻素降解抑制劑（FAAH)、或GABA類似物例如加巴噴丁或普瑞巴林、或 度洛西汀，
[0191] 其作為組合產(chǎn)品在疼痛特別是慢性或急性疼痛的治療中同時、單獨或連續(xù)使用。
[0192] 以往，已經(jīng)顯示化學結構不同于本發(fā)明化合物的混合抑制劑與美沙酮聯(lián)合使其能 夠協(xié)同增加各成分的作用（LeGuen等人（2003)Pain，104,139 - 148)。該聯(lián)合降低阿片類 和可卡因的成癮過程。
[0193] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以腸道外例如靜脈注射或皮內、或局部、經(jīng)口或經(jīng)鼻 施用。
[0194] 可以腸道外施用的形式包括水性混懸液、等滲鹽水溶液或無菌注射溶液，其可以 含有藥理學相容的分散劑和/或濕潤劑?？梢越?jīng)口施用的形式包括片劑、軟膠囊或硬膠囊、 粉末劑、顆粒劑、口服溶液和混懸劑?？梢越?jīng)鼻施用的形式包括氣霧劑?？梢跃植渴┯玫男?式包括貼劑、凝膠劑、霜劑、軟膏劑、洗劑、噴霧劑、洗眼劑。
[0195] 本發(fā)明化合物的有效劑量根據(jù)許多參數(shù)變化，例如所選擇的的施用途徑、所要治 療的病理的體重、年齡、性別、進展和所要治療的個體的敏感性。
[0196] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明還涉及治療如上所述的病理學的方法，其包括向需要其的 患者施用有效劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽或根據(jù)本發(fā)明的組合物， 優(yōu)選腸道外、經(jīng)口或經(jīng)鼻施用。
[0197] 可以兩步制備混合NEP-APN抑制劑1。在第一步中，利用甲氧羰基磺酰氯活化 Boc0 -氨基硫醇 11 (Fourni6 -ZaluskiM-C?等人（1992)J.Med.Chem.，35, 2473 - 2481)， 然后在第二階段中與巰基烷酸10縮合得到化合物12。
【主權項】
1?一種通式（1)的化合物： (I)R-NH-CH(R1) -CH2 -S-S-C(R2) (R3) -COCH2 -CH(R4) -COR5 其中R為： a)R為： -氫； -烷氧基烷基羰基R'C(0)OCH(R"）OC(0)-，其中R'和R"獨立地為含有1至6個碳原 子的烷基； b)R$ 1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其是未取代的或被-OR"'、-S0R"'或-SR"'基團取代，其中R"'為未取代的或被一個或多個鹵素原子取代的1至6個碳原子的烷 基； c) 馬為： -1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其是未取代的或被以下基團取代： -0R6、_31?6或-SOR6基團，其中R6為氫、1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基 或芐基； -CO2R7基團，其中R7為氫、含有2至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或芐基； -NR8R9基團，其中R8和R9獨立地為氫、1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芐 基，或者其中-NR8R9-起為含有一個