四并環(huán)類間變性淋巴瘤激酶抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及四并環(huán)類間變性淋巴瘤激酶抑制劑、其藥學(xué) 上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其溶劑化物，這些化合物的制備方法，含有這些化合 物的藥物制劑和藥物組合物，以及該化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或 其溶劑化物在制備治療和/或預(yù)防由ALK介導(dǎo)的癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是受體酪氨酸激酶家族 成員，可通過自身磷酸化募集下游蛋白，進(jìn)而表達(dá)特定的基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和生長。
[0003] 間變性淋巴瘤激酶最早發(fā)現(xiàn)于間變性大細(xì)胞淋巴瘤（Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，后來發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)中亦有高表達(dá)。ALCL是非霍奇金淋 巴瘤（NHL)的一種獨(dú)立類型，最新的WHO分類中ALCL被歸類于外周T細(xì)胞淋巴瘤，占同期 NHL的2%~7%。研宄發(fā)現(xiàn)，正常的ALK專一表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)中，如腦，尤其是新生兒的腦 中。約有半數(shù)患者產(chǎn)生致癌性的異常間變性淋巴瘤激酶融合蛋白（比如：NPM-ALK)，從而具 有獨(dú)特的臨床病理特征，這種變異的蛋白對臨床診斷、治療以及預(yù)后都有重要指導(dǎo)意義，成 為目前研宄的熱點(diǎn)。
[0004] ALK在某些ALCL/NSCLC中的異常表達(dá)來源于不同的染色體易位。這些染色體易 位均可產(chǎn)生相應(yīng)的融合蛋白。對這些融合基因分析表明，它們都含有ALK基因3'端編碼胞 內(nèi)激酶區(qū)的基因序列，而與ALK融合的基因片段均含啟動子元件及編碼介導(dǎo)自身二聚化的 序列，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)具有ALK激酶活性的融合蛋白高表達(dá)及過度激活，引起細(xì)胞的惡性 轉(zhuǎn)化。由此，ALK胞內(nèi)激酶區(qū)的活性及相應(yīng)的信號傳導(dǎo)途徑是導(dǎo)致ALCL形成的重要分子機(jī) 制。
[0005] 由此可見，研發(fā)針對ALK的小分子抑制劑，可以有效的降低突變ALK基因?qū)ο掠?蛋白的影響，進(jìn)而影響到腫瘤細(xì)胞侵襲、增殖等效應(yīng)，最終影響腫瘤細(xì)胞的生長，起到抗腫 瘤的作用，具有顯著的臨床意義。目前已經(jīng)有輝瑞公司的crizotinib成功上市，其針對 EML4-ALK突變的非小細(xì)胞肺癌具有良好的療效，得到業(yè)界的廣泛認(rèn)可，并且隨crizotinib 上市的還有專門的診斷試劑盒，在藥物應(yīng)用之前，先通過試劑盒測定患者是否存在ALK突 變，對于特定的患者，ALK抑制劑展示出了良好的抑制活性。
[0006] 但隨之而可能產(chǎn)生的耐藥問題已經(jīng)成為ALK抑制劑研發(fā)的重要方向，目前有 Chugai、Ariad、Astellas、Novartis等公司在這個領(lǐng)域內(nèi)進(jìn)行研宄，比如Roche開發(fā)的 Alectinib，目前已經(jīng)上市，結(jié)構(gòu)式
【主權(quán)項(xiàng)】
1.通式（I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其溶劑化 物： 其中，
A。4和六3分別獨(dú)立地選自C或N，且A。4和六3不同時為仏且六:選自N時，R1不存 在，當(dāng)A2SN時，R2不存在，A3選自N時，R4不存在； R1選自氣、羥基、幾基、氣基、氛基、硝基、鹵素原子、Ck烷基、Ck烷氧基、（Ck烷基）^ 氣基、C2_8條基、C2_8炔基或3~14兀環(huán)烷基； R4選自氣、羥基、幾基、氣基、氛基、硝基、鹵素原子、Ck烷基、Ck烷氧基、（Ck烷基）^ 氣基、C2_8條基、C2_8炔基或3~14兀環(huán)烷基； R2選自下列基團(tuán)： (1) 氣、氛基、氣基、硝基、鹵素原子、Ck烷基、鹵代c k烷基、c k烷基幾基、羥基c k燒 基、(^_6烷基橫醜氣基、c k烷基氣基橫醜基、（c k烷基）2氣基橫醜基、c k烷基氣基c k燒 基橫醜基、（(^_6烷基）2氣基c k烷基橫醜基、c k烷氧基、鹵代c k烷氧基、c k烷氧基c k 烷氧基、羥基(^_6烷氧基、c k烷基硫基、C 2_8條基、C 2_8炔基、羥基C 2_8條基、羥基C 2_8炔基、 (V6烷氧基C 2_8烯基、C H烷氧基C 2_8炔基、羧基C 2_8烯基或羧基C 2_8炔基， (2) -Q\ GXHq2， (4) -S02-Q1, (5) -C(0) -Q1, ⑶+仰丄兌 (7)?， (sX-qHq2， W-LiQ1， (10) -P-Q1- (CH2)m-Q2， L1代表C2_8亞烯基，L2代表C2_8亞炔基，m選自0~3的整數(shù)， Q1和Q2分別獨(dú)立的代表任選被1~3個q1取代的6~14元芳基、5~15元雜芳基、 3~14元雜環(huán)基或3~14元環(huán)烷基，q1選自羥基、氨基、羧基、鹵素原子、Cm烷基、Cm烷 氧基、鹵代Ci_6烷基或鹵代Ci_6烷氧基； R3選自-(CH2)n-Q3-(CH2)w-Q4，n選自0~2的整數(shù)，w選自0~2的整數(shù)， Q3和Q4分別獨(dú)立地代表任選被1~3個q2取代的6~8元芳基、5~8元雜芳基、3~ 8元雜環(huán)基或3~8元環(huán)烷基，q2選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、C:_6烷基、C:_6 烷氧基、(^_6烷基氣基、（Ci_6烷基）2氣基、鹵代C^烷基、鹵代C^烷氧基、C^烷氧基C^燒 基、C2_8條基或C2_8炔基； R12和R3分別獨(dú)立地選自氣、C烷基、C烷氧基、羥基C烷基、鹵素原子、C2_8烯基或 C2_8炔基， 或R2和R3相互連接，與它們所連接的碳原子一起形成3~14元雜環(huán)基或3~14元環(huán) 烷基； R45選自氣、氛基、羥基、氣基、C烷基、C烷氧基、鹵素原子、3~14兀環(huán)烷基、C2_8稀 基或C2_8炔基，所述的C烷基、Ci_6烷氧基、3~14兀環(huán)烷基、C2_8烯基和C2_8炔基可獨(dú)立 地任選被下列取代基取代：羥基、羧基、氨基、氰基、鹵素原子、硝基或3~14元雜環(huán)基； M選自0、S、NH或N-R9,R9選自C^烷基、C^烷氧基、C2_8烯基或C2_8炔基，所述的C^ 烷基、Ci_6烷氧基、C2_8烯基和C2_8炔基可任選被C烷氧基取代； Y選自N或CH，且當(dāng)Y為CH時，可以任選被下列取代基取代：羥基、羧基、氨基、硝基、鹵 素原子、氛基、Cg烷基、Ci_6烷氧基、（C烷基）2氣基、3~14兀環(huán)烷基、C2_8烯基或C2_8塊 基； X選自0、S或N-R1C1，R1C1選自氫、羥基、羧基、氨基、氰基、硝基、鹵素原子、Ci_6烷基、Cg烷氧基、（Ci_6烷基）2氣基、3~14兀環(huán)烷基、C2_8烯基或C2_8炔基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其溶劑化 物，其中通式（I)選自通式（II): 其中，
R1選自氣、羥基、駿基、氣基、氛基、硝基、鹵素原子、Ci_6烷基、C烷氧基、（C烷基）2 氣基、C2_6烯基、C2_6炔基或3~8兀環(huán)烷基； R4分別獨(dú)立地選自氣、羥基、駿基、氣基、氛基、硝基、鹵素原子、Ci_6烷基、Ci_6烷氧基、 (Q-6烷基）2氣基、C2_6烯基、C2_6炔基或3~8兀環(huán)烷基； R2選自下列基團(tuán)： (1) 氣、氛基、氣基、硝基、鹵素原子、Ci_4烷基、鹵代C烷基、C烷基幾基、羥基C焼 基、C^_4烷基橫醜氣基、Ch烷基氣基橫醜基、（C烷基）2氣基橫醜基、C烷基氣基C焼 基橫醜基、（Ch烷基）2氣基ch烷基橫醜基、ch烷氧基、鹵代ch烷氧基、ch烷氧基ch 烷氧基、羥基Ci_4烷氧基、C烷基硫基、C2_6烯基、C2_6炔基、羥基C2_6烯基、羥基C2_6炔基、 Ci_4烷氧基C2_6烯基、Ci_4烷氧基C2_6炔基、羧基C2_6烯基或羧基C2_6炔基， (2) -Q\ -SO^Q1, 2 (sj-o-cog^Q1， 3 -I^-Q1， 4 -L^-Q1- (CH2)m-Q2， 5 ⑶-L'-Q1， (9) -P-Q1- (CH2)m-Q2， L1代表C2_6亞烯基，L2代表C2_6亞炔基，m選自