具有抗真菌活性的惡唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗真菌活性的惡唑類化合物及 其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡唑環(huán)是一種重要的含氧氮唑類雜環(huán)，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、化學(xué)、物理和材料科學(xué)等眾 多領(lǐng)域有著不可缺少的作用。惡唑類化合物因?yàn)榫哂泻芎玫纳锘钚员粡V泛應(yīng)用于醫(yī)藥研 究，例如：WyethJ，BrothersL報(bào)道的2-(N，N-二甲基）-4_乙基-5-苯基惡唑和2-(4,5_二 甲基）惡唑乙酸具有抗炎和止痛作用；BrownK，CavaliaJF報(bào)道的4-甲基-5-(2-氯乙 基）惡唑具有催眠和抗驚厥的作用。惡唑類化合物的熒光增白性能也很顯著，例如：2, 5-二 苯基惡唑和2, 5-二苯乙烯基惡唑這兩種化合物的熒光增白效果最好，目前一些改進(jìn)的熒 光增白劑是在這兩種化合物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上加以修飾而衍生出來的。惡唑環(huán)上一些取代基可 以使惡唑類化合物表現(xiàn)出特殊的性能，如2-(4-氨基苯基）-惡唑具有良好的光敏作用，廣 泛用于攝影技術(shù)的成像作用。
[0003] 吡咯烷是一種重要的醫(yī)藥中間體，可以直接用于合成許多藥物，例如丁咯地爾、丙 環(huán)定、普環(huán)定、卡嗎特靈和酒石酸右嗎拉胺等。批咯烷衍生物也是一類廣泛用于醫(yī)藥和化工 行業(yè)的有機(jī)堿，主要用于制備廣譜抗生素頭孢吡肟和痛滅啶，也可作為染料穩(wěn)定劑，防腐劑 和有機(jī)胺催化劑等。能否將吡咯烷與惡唑環(huán)進(jìn)行鍵合形成新的具有生物活性的物質(zhì)，本發(fā) 明做了相應(yīng)的研究，并且發(fā)現(xiàn)經(jīng)過鍵合后的惡唑類化合物具有一定的抗真菌活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種工藝簡(jiǎn)單，易于控制，目標(biāo)產(chǎn)物收率較高且 重復(fù)性好的具有抗真菌活性的惡唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，具有抗真菌活性的惡唑類化合 物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有抗真菌活性的惡唑類化合物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)：
2. -種權(quán)利要求1所述的具有抗真菌活性的惡唑類化合物的制備方法，其特征在于包 括以下步驟： (1) (4-甲基氨基甲酰基-2-吡咯烷-5-甲基-惡唑）-氨基甲酸叔丁酯的合成 ①、在多口瓶中加入氯甲基三甲基硅烷、芐胺和乙腈，于85°C回流反應(yīng)16h，恢復(fù)至室 溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩余物加入蒸餾水中，用正己烷萃取水相三次，合并有機(jī)相，有機(jī) 相濃縮減壓濃縮，得到芐基三甲基硅烷基甲基胺，②、在多口瓶中加入芐基三甲基硅烷基甲 基胺、甲醛和甲醇，(TC下攪拌lh，然后控制溫度在10-15°C攪拌3h，向混合液中加入碳酸 鉀，恢復(fù)至室溫并攪拌過夜，抽濾，用乙醚淋洗濾餅，收集濾液，分離出有機(jī)相，有機(jī)相加壓 濃縮，得到黃色油狀芐基甲氧基甲基三甲基硅烷基甲基胺，③、在多口瓶中加入芐基甲氧基 甲基三甲基硅烷基甲基胺、丙烯酸甲酯和二氯甲烷，于〇°C滴加質(zhì)量濃度為10%的三氟乙 酸溶液，滴加完畢，恢復(fù)至室溫?cái)嚢柽^夜，對(duì)混合液進(jìn)行減壓濃縮，將剩余物分別經(jīng)過飽和 碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，過濾，濾 液減壓濃縮，得到棕色的1-芐基吡咯烷-3-羧酸甲酯粗品，④、在多口瓶中加入1-芐基吡 咯烷-3-羧酸甲酯、氯甲酸芐酯、碳酸鈉和二氯甲烷，室溫?cái)嚢柽^夜，過濾，濾液經(jīng)過飽和氯 化鈉溶液洗滌，收集有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮，將剩余物經(jīng)過柱層析進(jìn)行純化，得到黃色油 狀吡咯烷-1，3-二甲酸1-芐酯3-甲酯，⑤、在多口瓶中加入吡咯烷-1，3-二甲酸-1-芐 酯-3-甲酯和四氫呋喃，(TC下滴加氫氧化鋰的水溶液，(TC攪拌lh，恢復(fù)至室溫?cái)嚢柽^夜， 反應(yīng)完畢，混合液經(jīng)過乙醚洗滌，并加入〇. 5M的鹽酸將混合液的pH調(diào)至5-6,用乙酸乙酯 萃取混合液三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到黃色 油狀吡咯烷-1，3-二甲酸-1-芐酯，⑥、在多口瓶中加入吡咯烷-1，3-二甲酸-1-芐酯、氨 基乙酸乙酯、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N' -四甲基脲四氟硼酸、三乙胺和二氯甲烷，室溫反應(yīng) 3h，然后依次經(jīng)過蒸餾水、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗滌，合并有機(jī)相，將 有機(jī)相經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到黃色油狀3-(乙氧羰基甲基-氨基 甲?；?吡咯烷-1-甲酸芐酯，⑦、在多口瓶中加入3-(乙氧羰基甲基-氨基甲?；?吡 咯烷-1-甲酸芐酯、勞森試劑和四氫呋喃，于66°C回流反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢，混合液進(jìn)行減壓 濃縮，將剩余物經(jīng)過柱層析進(jìn)行純化，得到白色固體狀3-(乙氧羰基甲基-硫代氨基甲酰 基）_吡咯烷-1-甲酸芐酯，⑧、在多口瓶中加入3-(乙氧羰基甲基-硫代氨基甲酰基）-吡 咯烷-1-甲酸芐酯和乙醇，于-15°C向混合液中逐滴滴加乙醇鈉的乙醇溶液，攪拌30min， 并于-15°C向混合液中滴加碘甲烷，滴加完畢，恢復(fù)至室溫，攪拌過夜，加入飽和磷酸二氫 鉀溶液，淬滅反應(yīng)，室溫?cái)嚢鑜〇min，將混合液濃縮，加入蒸餾水進(jìn)行稀釋，再用乙酸乙酯萃 取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)過飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，分離出有機(jī)相，將有機(jī)相用無 水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，得到黃色油狀3-(乙氧羰基甲基亞氨基-甲基磺?；?甲 基）_吡咯烷-1-甲酸芐酯粗品，⑨、在多口瓶中加入3-(乙氧羰基甲基亞氨基-甲基磺酰 基-甲基）_吡咯烷-1-甲酸芐酯和無水四氫呋喃，于_78°C滴加IM的六甲基二硅基胺基 鈉的四氫呋喃溶液，攪拌5min，于-78°C繼續(xù)滴加叔丁氧基羰基氨基-乙酸-4-硝基苯酯的 四氫呋喃溶液，并-78 °C反應(yīng)Ih，反應(yīng)完畢，(TC將混合液倒入0. 5M鹽酸溶液中，攪拌5min， 分離出有機(jī)相，并用乙酸乙酯溶液萃取水相，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)過飽和碳酸氫鈉溶液和 飽和氯化鈉溶液洗滌，再次分離出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，將 剩余物經(jīng)過柱層析進(jìn)行純化，得到黃色油狀2-(1-芐氧羰基-吡咯烷）-5-(叔丁氧羰基氨 基-甲基）_惡唑-4-羧酸乙酯，⑩、在多口瓶中加入2-(1-芐氧羰基-吡咯烷）-5-(叔丁 氧羰基氨基-甲基）_惡唑-4-羧酸乙酯和乙胺與乙醇的混合液，加熱回流，攪拌反應(yīng)16h， 反應(yīng)完畢，恢復(fù)至室溫，混合液減壓濃縮，將剩余物經(jīng)過柱層析進(jìn)行純化，得到黃色油狀3-[5-(叔丁氧羰基氨基-甲基）-4-甲基甲酰胺基-惡唑]-吡咯烷-1-甲酸芐酯，?、在反應(yīng) 釜中加入3- [5-(叔丁氧羰基氨基-甲基）-4-甲基甲酰胺基-惡唑]-吡咯烷-1-甲酸芐 酯、Pd (OH) 2/C和甲醇，通入氫氣，直到體系壓力達(dá)到40Psi，室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢，抽濾，濾 液濃縮得到白色固體狀（