新的5-氨基四氫喹啉-2-羧酸及其用圖
【專利說明】新的5-氨基四氫喹啉-2-羧酸及其用途
[0001] 本申請(qǐng)涉及新的5-氨基-5, 6, 7, 8-四氫喹啉-2-羧酸，其制備方法，其用于治療 和/或預(yù)防疾病的用途，以及其用于制備用于治療和/或預(yù)防疾病一一特別是用于治療和 /或預(yù)防心血管和心肺疾病--的藥物中的用途。
[0002] 哺乳動(dòng)物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞傳遞系統(tǒng)之一是環(huán)鳥苷一磷酸（cGMP)。其與一氧 化氮（N0) -起形成NO/cGMP系統(tǒng)，一氧化氮由內(nèi)皮釋放并傳遞激素信號(hào)和機(jī)械信號(hào)。鳥 苷酸環(huán)化酶催化由鳥苷三磷酸（GTP)至cGMP的生物合成。迄今所公開的該家族的代表可 以根據(jù)結(jié)構(gòu)特征和配體類型兩者分為兩組：可被利鈉肽激發(fā)的顆粒狀鳥苷酸環(huán)化酶和可被 N0激發(fā)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。可溶性鳥苷酸環(huán)化酶由兩個(gè)亞基組成，并且每個(gè)異源二聚 體包含一個(gè)血紅素，血紅素是調(diào)節(jié)位點(diǎn)的一部分。血紅素對(duì)于活化機(jī)制而言是至關(guān)重要的。 N0能夠結(jié)合血紅素中的鐵原子，并因而顯著增加酶的活性。相反，不含血紅素的制劑不能被 N0所激活。一氧化碳（C0)也能與血紅素的中心鐵原子結(jié)合，但是C0的激發(fā)作用明顯小于 N0的激發(fā)作用。
[0003] 通過形成cGMP并歸因于隨之發(fā)生的對(duì)磷酸二酯酶、離子通道和蛋白激酶的調(diào)節(jié)， 鳥苷酸環(huán)化酶在多種生理過程中起著關(guān)鍵性作用，尤其是在平滑肌細(xì)胞的舒張和增殖過程 中，在血小板聚集和血小板粘附中和在神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)過程中，以及在由前述過程的損害所 引起的紊亂中。在病理生理學(xué)條件下，NO/cGMP系統(tǒng)可被抑制，這可導(dǎo)致例如肺動(dòng)脈高壓、 高血壓、血小板激活、增加的細(xì)胞增殖、內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈硬化、心絞痛、心力衰竭、血栓形 成、中風(fēng)以及心肌梗死。
[0004] 鑒于可預(yù)期的高效率和較低水平的副作用，用于治療這類疾病的可能的方法一一 其不依賴N0并且旨在影響生物體內(nèi)的cGMP信號(hào)通路--是一種有前景的方法。
[0005] 迄今，化合物諸如有機(jī)硝酸酯一一其作用是基于N0的一一已被專門用于可溶性 鳥苷酸環(huán)化酶的治療性激發(fā)。N0通過生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生并通過結(jié)合血紅素的中心鐵原子而激 活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除副作用外，耐受性的發(fā)展是這種治療模式的一個(gè)關(guān)鍵性缺陷 [0. V. Evgenovetal. , Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755]〇
[0006] 近年來，已經(jīng)識(shí)別了直接激發(fā)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，即不預(yù)先釋放NO的物 質(zhì)。吲唑衍生物YC-1是第一個(gè)不依賴N0但是依賴血紅素的sGC刺激劑，描述于 【Evgenovetal.，ibid.】中?；赮C-1，發(fā)現(xiàn)了比YC-1更有潛力的其他物質(zhì)，這些物質(zhì)未顯 示相關(guān)的磷酸二酯酶（PDE)抑制。這導(dǎo)致吡唑并吡啶衍生物BAY41-2272、BAY41-8543和 BAY63-2521 (瑞司瓜特（riociguat))的識(shí)別。隨著最近公開的結(jié)構(gòu)不同的物質(zhì)CMF-1571 和A-350619,這些化合物形成新一類的sGC刺激劑【Evgenovetal.，ibid.】。該類物質(zhì)的共 同特點(diǎn)是不依賴N0并且選擇性地激活含血紅素的sGC。此外，sGC刺激劑與N0結(jié)合對(duì)基于 亞硝?；?血紅素復(fù)合物的穩(wěn)定作用的sGC激活具有協(xié)同作用。如果將血紅素組從可溶性 鳥苷酸環(huán)化酶中去除，該酶仍具有可檢測(cè)的催化基礎(chǔ)活性，即仍形成cGMP。不含血紅素的酶 的其余催化基礎(chǔ)活性不能被上面提及的任何刺激劑所刺激【Evgenovetal.，ibid.】。
[0007] 此外，已經(jīng)識(shí)別了不依賴NO且不依賴血紅素的sGC激活劑，BAY58-2667 (西那 西呱（cinaciguat))是這類物質(zhì)的原型。這些物質(zhì)的共同特點(diǎn)是：與N0結(jié)合時(shí)，它們 對(duì)酶激活只有相加作用，并且氧化的酶或不含血紅素的酶的激活顯著高于含血紅素的 酶的激活【Evgenovetal.，ibid. ;J. P. Staschetal.，Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773 ； J. P. Staschetal. , J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552】。光譜研宄顯示 BAY58-2667 置換氧化 的血紅素組，這是由于鐵-組氨酸鍵的削弱，導(dǎo)致氧化的血紅素組只是微弱地連接于sGC。 也已表明，特有的sGC血紅素結(jié)合基序Tyr-x-Ser-x-Arg對(duì)于血紅素組的帶負(fù)電荷的丙 酸的相互作用以及對(duì)于BAY58-2667的作用兩者而言都是絕對(duì)必要的。在該背景下，假定 BAY58-2667在sGC上的結(jié)合位點(diǎn)與血紅素組的結(jié)合位點(diǎn)相同【J. P. Staschetal.，J. Clin. Invest. 116(2006)，2552】。最近，關(guān)于念珠藻屬（Nostoc)H-NOX結(jié)構(gòu)域--一種與SGC具 有高序列同源性的原核血紅素結(jié)合結(jié)構(gòu)域一一的結(jié)晶研宄已顯示BAY 58-2667在血紅素結(jié) 合位點(diǎn)結(jié)合【F. van den Akker et al. , T. Biol. Chem. 285 (2010), 22651 ]〇
[0008] 肺動(dòng)脈高壓（PH)是一種進(jìn)行性的肺部疾病，如果不加以治療，它會(huì)導(dǎo)致診斷后幾 年內(nèi)死亡。按照定義，在慢性肺動(dòng)脈高壓的情況中，平均肺動(dòng)脈壓（mPAP)在靜息狀態(tài)下 >25mmHg或在用力期間>30mmHg(正常值<20mmHg)。肺動(dòng)脈高壓的病理生理學(xué)是通過肺血 管的血管收縮和重塑來表征的。在慢性肺動(dòng)脈高壓中，首要地存在未肌組織化的肺血管的 新肌組織化，并且已經(jīng)肌組織化的血管的血管肌肉的周長(zhǎng)增加。肺循環(huán)這種逐漸增加的閉 塞導(dǎo)致了右心的漸進(jìn)的壓力，這導(dǎo)致右心的輸出減少并最終導(dǎo)致右心衰竭【M. Humbert et al.，J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S】。自發(fā)性（或原發(fā)性）肺動(dòng)脈高壓（IPAH)是 一種非常罕見的疾病，而繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（非-PAH PH)卻是非常普遍的，人們認(rèn)為后者 是目前繼冠心病和系統(tǒng)性高血壓之后的第三組最普遍的心血管疾病。自2008年以來，根據(jù) 達(dá)納點(diǎn)分類法Oana Point classification)，肺動(dòng)脈高壓根據(jù)各自的病因?qū)W被分為多個(gè) 亞組【M. Humbert 和 V. V. McLaughlin, J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 54(1)，S1-S2 ;D. Montana 和 G. Simonneau，in :A. J. Peacock et al. (Eds. ), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment，第 3 版，Hodder Arnold Publ.，2〇ll，pp. 197_2〇6】〇
[0009] 盡管在PH治療中取得的所有進(jìn)展，治愈這種嚴(yán)重的疾病仍然是沒有前景。市場(chǎng) 上可用的標(biāo)準(zhǔn)治療（例如前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制 劑）能夠改善患者的生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)耐量和預(yù)后。這些是全身給藥的且主要通過調(diào)節(jié)血 管音調(diào)而在血流動(dòng)力學(xué)方面發(fā)揮作用。由于這些藥物的副作用，有些是非常嚴(yán)重的，和/ 或復(fù)雜的給藥形式，它們的適用性受到限制?？赏ㄟ^特定單一療法改善或者穩(wěn)定的患者 的臨床表現(xiàn)的時(shí)期是有限的（例如由于耐受性的發(fā)展）。最終治療逐步升級(jí)并因而應(yīng)用 聯(lián)合治療，在聯(lián)合治療中必須同時(shí)服用多種藥物。目前，這些標(biāo)準(zhǔn)療法僅被批準(zhǔn)用于治療 肺動(dòng)脈高壓（PAH)。在PH的繼發(fā)形式如PH-C0PD的情況中，這些治療理論（例如西地那 非（sildenafil)、波生坦（bosentan))在臨床研宄中失敗，因?yàn)椋捎诜沁x擇性的血管舒 張，它們導(dǎo)致患者的動(dòng)脈氧含量減少（去飽和作用）。對(duì)此，很可能的原因是在異源肺部 疾病中由非選擇性血管舒張劑的全身給藥引起的對(duì)肺部通氣-血流灌注適應(yīng)的不利影響 【I. Blancoet al.，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010,181，270-278 ;D. Stolzet al.，Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628】。
[0010] 新的聯(lián)合治療是用于治療肺動(dòng)脈高壓的最有前景的未來治療選擇之一。在這一 點(diǎn)上，用于治療PH的新的藥理學(xué)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)是非常令人感興趣的【Ghofrani et al.，Herz 2005, 30, 296-302 ；E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006,11,609-619 ； T. Ito et al.，Curr. Med. Chem. 2007, 14,719-733】。具體而言，可與市場(chǎng)上已有的治療概念 相結(jié)合的新的治療方法可構(gòu)成更有效治療的基礎(chǔ)，因此而對(duì)患者極為有利。此外，這種新的 作用機(jī)制的選擇性的肺適用性不僅提供了使用它治療PAH的選擇，而且尤其為患有繼發(fā)形 式的PH的患者提供了第一治療選擇。
[0011] 在肺動(dòng)脈高壓的動(dòng)物模型中，已證明微粒狀的sGC激活劑BAY 58-2667(西那 西呱）的吸入給藥導(dǎo)致劑量依賴的肺動(dòng)脈壓的選擇性降低。在該模型中，氧化sGC的血 紅素輔基的1H-1，2,4-噁二唑并-[4,3-a]喹喔啉-1-酮（0DQ)的靜脈給藥降低了吸入 的NO(iNO)的血管舒張作用，而通過BAY 58-2267可增加這種血管舒張作用。這些結(jié)果 導(dǎo)致如下假設(shè)，即sGC激活劑的吸入給藥可能代表一種新的有效的用于遭受肺動(dòng)脈高壓 的患者的治療方法，尤其是如果這些患者對(duì)iNO和/或?qū)OE5抑制劑的響應(yīng)是由于缺 乏N0或sGC的氧化作用而被降低的情況【0? V. Evgenov et al.，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007, 176, 1138-1145】。然而，在該模型中，對(duì)西那西呱而言，它沒有足夠的作用持續(xù)時(shí) 間，此外，較高的劑量導(dǎo)致不需要的全身性副作用。
[0012] 因此，本發(fā)明的目的是提供新的化合物，所述新化合物以上述方式作為可溶性鳥 苷酸環(huán)化酶的激活劑，并因此可被特別用于治療和預(yù)防心血管疾病。此外，這些新化合