用于制備具有活性成分的受控釋放的聚合物植入物或假體的處理方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種處理方法，以用于制備具有活性成分的受控釋放的聚合物植入物或假體(由聚合物制成的植入物或假體)，例如角膜接觸透鏡、眼內(nèi)植入物或組織工程學(xué)植入物。
[0002]根據(jù)本發(fā)明的方法包括所述植入物或假體的稱為“預(yù)處理”的第一步驟，并可以包括所謂使這些植入物或假體“浸漬”以活性成分的第二步驟。
[0003]有利地，實(shí)施所謂“預(yù)處理”步驟以為了使起初在生理溶液中調(diào)適或未調(diào)適的植入物或假體清潔和滅菌，但也可以將它與以使植入物或假體浸漬藥物活性物質(zhì)為目的的第二步驟相結(jié)合或相偶聯(lián)。在第二種情況下，預(yù)處理步驟對(duì)根據(jù)本發(fā)明的處理步驟是基本的，所述預(yù)處理步驟以制備能夠釋放活性成分的受控量的聚合物植入物或假體為目的。實(shí)際上，預(yù)處理步驟尤其允許擁有具有可重復(fù)的起始狀態(tài)的材料，其許可所述用活性成分浸漬植入物或假體這一步驟的最佳控制。
【背景技術(shù)】
[0004]旨在被浸漬活性物質(zhì)的任何聚合物植入物或假體涉及、尤其是關(guān)系到眼內(nèi)植入物(白內(nèi)障手術(shù)中所使用的那些的類型的)和柔性或剛性的角膜接觸透鏡。除了其他應(yīng)用，非常有利地將實(shí)施本發(fā)明以為了浸漬在生理液體或任何其他合適的含水溶液中保存的親水性眼內(nèi)植入物和接觸透鏡，以及為了浸漬疏水性眼內(nèi)植入物，但該實(shí)施不限于這種類型的植入物和透鏡。
[0005]概言之，本發(fā)明通過使聚合物植入物或假體在腔室、例如高壓釜中與在處于超臨界或亞臨界相的CO2類型的壓力下的流體接觸以消除水、溶劑或包含在所述聚合物中的和不希望的其他化合物。在該步驟中，增壓、聚合物與超臨界流體的延長(zhǎng)的接觸和降壓的階段對(duì)于本發(fā)明基本上是完全受控的和確定的。然后，可以使經(jīng)如此預(yù)處理的聚合物以分批模式或連續(xù)模式在供應(yīng)以CO2的腔室中浸漬活性成分。應(yīng)當(dāng)采取相同的壓力和/或溫度上升和下降的控制預(yù)防措施。
[0006]活性成分是藥物活性物質(zhì)，優(yōu)選地選自包含下列物質(zhì)的組:抗生素、類固醇或非類固醇抗炎藥物、抗組胺藥物、抗青光眼藥物、抗皰瘆藥物、抗病毒藥物、抗菌劑、抗體、具有治療活性的抗VEGF (血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)。
[0007]已知地，具有活性成分的釋放的植入物系統(tǒng)是這樣的植入物，即，一旦將其置于患者身上，就能定期地和不變地和以預(yù)先確定的劑量直接在“靶”區(qū)域釋放活性成分(抗炎藥物、抗感染藥物等)以治療所述區(qū)域。
[0008]該系統(tǒng)允許更容易的和受控的患者治療(患者不再需要遵守有時(shí)強(qiáng)制性的照管協(xié)定)。
[0009]然而，這些系統(tǒng)的制備遇到多種困難:
[0010].在亞臨界或超臨界相下用活性成分浸漬聚合物植入物或假體的技術(shù)是已知的，但它具有引起起泡現(xiàn)象的顯著缺點(diǎn)，即由于在單獨(dú)的或與存在于植入物中的水相組合的壓力(例如CO2)下的流體的作用下聚合物的膨脹，然后由于降壓階段過程中的其解吸所引起的氣泡或氣孔的形成，更特別地，超臨界流體和特別是超臨界CO2對(duì)引起其膨脹的聚合物材料具有塑化效應(yīng)。按照超臨界流體與聚合物材料的接觸條件，植入物的光學(xué)和機(jī)械特性被改變，尤其引起眼內(nèi)植入物的乳濁化或組織工程學(xué)植入物(“支架”)的多孔性的改變。對(duì)于水合的聚合物，該現(xiàn)象被放大。
[0011]已知例如專利US 2006/0008506，它描述了用于通過使用壓縮流體使眼治療物件(例如透鏡)浸漬以藥物物質(zhì)的方法。由本發(fā)明的發(fā)明人實(shí)施該方法已證明，由所述專利力求的、停留和包含在眼物件中的水具有在不確定的和可變的潛伏時(shí)間后從所述物件掙脫出來的傾向，但決不可以確保所有的水在每次方法實(shí)施時(shí)和對(duì)于每個(gè)眼物件都可以掙脫出來。因此不存在所提取的水的量，或反過來，停留在植入物內(nèi)部的水的控制，也不存在被浸漬的成分劑量的控制。在每次方法實(shí)施時(shí)，結(jié)果都不同。不存在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷娜魏慰芍貜?fù)性。
[0012]特別是涉及在浸漬前在水性溶液(例如生理液體)中保存和調(diào)適的親水性聚合物植入物或假體，起泡現(xiàn)象被所述在聚合物基質(zhì)內(nèi)部的溶液的存在放大了。實(shí)際上，一定量的調(diào)適溶液可以進(jìn)入所述聚合物中并且因此看到浸漬步驟的良好實(shí)現(xiàn)被已擴(kuò)散在聚合物基質(zhì)內(nèi)部的水系統(tǒng)地阻礙。按照由聚合物所保持的水的量，浸漬的量和被浸漬的活性成分的量從一種植入物到另一種變化，這不允許由每個(gè)植入物所包含和然后將在患者體內(nèi)析出的活性成分的劑量的真正控制。此外，當(dāng)涉及眼用植入物或假體時(shí)，透明度應(yīng)當(dāng)是完全的以便不妨礙視覺，并且完全地排除歸因于起泡現(xiàn)象的不透明性。
[0013]目前還不存在這樣的技術(shù)，它允許在浸漬前獲得聚合物的起始的、穩(wěn)定的和可重復(fù)的狀態(tài)，并且沒有質(zhì)量的下降。
[0014].也存在通過低壓液體途徑的聚合物支持物的浸漬處理。在這些情況下存在常常是有機(jī)的溶劑的作為浸漬載體的使用，其可以在聚合物中以殘留痕跡的狀態(tài)停留。然而，這些溶劑對(duì)患者具有毒性效應(yīng)并且應(yīng)當(dāng)在方法結(jié)束時(shí)撤出。因此應(yīng)當(dāng)給所述方法增加一方面消耗能量和另一方面常常包括使被浸漬的或組成植入物或假體的熱不穩(wěn)定物質(zhì)降解的干燥步驟的額外處理步驟。此外，殘留的痕量溶劑可以持久停留在樣品中并引起患者身上的炎癥反應(yīng)，例如在眼內(nèi)植入物的情況下的“以前碎片的毒性綜合征”。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]本發(fā)明的方法旨在補(bǔ)救這些不足并避免上述缺點(diǎn)。此外，它有利地允許同時(shí)擁有無菌的植入材料。
[0016]最后，根據(jù)本發(fā)明的方法允許避免在將疏水性丙烯類型的眼內(nèi)植入物安置在患者身上后頻繁觀察到的“目?！爆F(xiàn)象。這些聚合物植入物在其制備之后包含具有空泡化和使患者的視覺嚴(yán)重模糊的傾向的殘留水。通過根據(jù)本發(fā)明的方法、特別是通過稱為“預(yù)處理”的步驟對(duì)植入物的處理允許完全提取殘留水，這因此消除了引起目眩的空泡化現(xiàn)象。
[0017]因此，根據(jù)本發(fā)明的方法:
[0018]-有效地清潔了聚合物植入物和假體，其中完全提取了包含在聚合物基質(zhì)中的水、溶劑以及殘留的單體或低聚物；
[0019]-使植入物和假體同時(shí)滅菌而不增加額外的步驟；
[0020]-避免了植入物和假體在其在超臨界介質(zhì)中的處理中的起泡；
[0021]-避免了疏水性丙烯眼內(nèi)植入物的外科植入后出現(xiàn)的“目?！爆F(xiàn)象；
[0022]-避免了由殘留溶劑的析出導(dǎo)致的植入物或假體的毒性，尤其是在眼內(nèi)植入的背景下的“前端碎片的毒性綜合征”；
[0023]-確?？芍貜?fù)的起始狀態(tài)，這因此允許在植入物和假體的浸漬后安全地導(dǎo)致活性成分的受控浸漬率；
[0024]-允許浸漬前植入材料的標(biāo)準(zhǔn)化；
[0025]-是一種生態(tài)的或“綠色”方法，易于使用并且花費(fèi)相對(duì)適中。
[0026]根據(jù)本發(fā)明的方法首先在于持續(xù)確定的時(shí)間，使聚合物植入物或假體與超臨界或亞臨界CO2類型的、處于超臨界或亞臨界液相并處于壓力下的流體在允許掌控溫度和壓力條件的腔室內(nèi)接觸。壓力的上升和在較少的程度上的溫度的上升應(yīng)當(dāng)是緩慢的。降壓優(yōu)選地在等溫條件下進(jìn)行，該降壓應(yīng)當(dāng)以受控的和緩慢的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行操作。這是所謂“預(yù)處理的”的步驟。
[0027]為了更好地實(shí)施本發(fā)明，重要的是控制增壓和降壓的條件，尤其是壓力上升和下降的動(dòng)力學(xué)。在較小的程度上，溫度以及加熱和冷卻的條件可以具有相似的效果。實(shí)際上，如果壓力上升過快，將存在聚合物特性的改變，即使降壓的動(dòng)力學(xué)是緩慢的。同樣地，如果壓力上升是緩慢的，而降壓的動(dòng)力學(xué)是快速的，特性也被改變。
[0028]上述文獻(xiàn)US 2006/0008506描述了例如在90巴和40°C的溫度下在持續(xù)30分鐘的時(shí)期內(nèi)的增壓，接著是腔室的緩慢降壓(持續(xù)1.5分鐘)這樣的條件。沒有描述和未曾研宄壓力上升的條件。然而，本發(fā)明的發(fā)明人已證明，不同時(shí)控制增壓和降壓條件，則起泡現(xiàn)象因?yàn)榫酆衔镏蠧O2/溶質(zhì)混合物在壓力流體作用下的吸附和/或水合植入物中水的存在是不可避免的。
[0029]此外，該文獻(xiàn)(在現(xiàn)有技術(shù)中沒有任何其他記錄)沒有描述也沒有暗示獨(dú)立地和在任何浸漬階段以外的聚合物植入物或假體的處理。因此，文獻(xiàn)US 2006/0008506描述了在藥物(氟比洛芬)存在下用超臨界0)2的植入物處理。然而，包括氟比洛芬的藥物的存在通過對(duì)存在的相的極性、材料擴(kuò)散性特性、界面張力等以及對(duì)系統(tǒng)的熱動(dòng)力學(xué)(相的數(shù)目和存在的相的性質(zhì)被改變)起作用而對(duì)存在于腔室中的流體相的化學(xué)性質(zhì)不可避免地發(fā)揮作用。藥物的存在因此改變了聚合物植入物或假體的殘留水和溶劑的消除條件。從一種植入物到另一種，殘留水或溶劑