一種治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，設(shè)及一種治療胃潰瘍的藥物蘭索拉挫化合物，具體講，設(shè)及 一種蘭索拉挫化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 蘭索拉挫于1991年12月由日本武田公司開發(fā)的具有抗酸作用的苯并咪挫類衍 生物，它作用于胃壁細(xì)胞的化-K+-ATP酶，使壁細(xì)胞的化不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃中去，W致胃液中 胃酸量大為減少，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎，并用來根除幽口螺旋桿 園°
[0003] 蘭索拉挫是新型質(zhì)子累抑制劑，是奧美拉挫的升級換代產(chǎn)品，蘭索拉挫因在化晚 環(huán)4位側(cè)鏈導(dǎo)入氣而且有=氣己氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉挫提高30%W上， 親脂性也強(qiáng)于奧美拉挫，因此本品在酸性條件下可迅速地透過壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇螜M酸和次 橫酷衍生物而發(fā)揮藥效，對HP的抑菌活性提高為奧美拉挫的四倍。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中公開了蘭索拉挫的很多晶型，如CN1355798A中公開了蘭索拉挫的無 水晶型（I型）及蘭索拉挫的1. 5水晶型（II型)。US2009/0018339A1中描述了蘭索拉挫A 晶型及B晶型，事實(shí)上，B晶型是不穩(wěn)定的，為亞穩(wěn)態(tài)晶型，在一定條件下會(huì)經(jīng)歷固-固相轉(zhuǎn) 變，形成A晶型。
[000引CN102558154A公開了一種蘭索拉挫結(jié)晶化合物，W20 ±0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在 5.8。、7.5。、9. 1。、11.8。、12. 1。、12.8。、13.3。、15.6。、 16. 7°、18. 3°、20. 4°、25. 7°、26. 8°、和 31. 5° 處顯示出特征衍射峰。
[0006] CN102180866A公開了蘭索拉挫的M晶型和N晶型，其中M晶型的X射線粉末衍射 在衍射角度 2 0 為；6. 519、9. 373、9. 989、10. 548、13. 123、14. 298、14. 914、15. 642、18. 104、 18. 720、19. 672、20. 231、24. 205、25. 492、27. 899時(shí)具有特征峰；N晶型的X射線粉末衍射 在衍射角度 2 0 為；5. 438、7. 062、8. 230、9. 216、11. 022、11. 789、12. 610、13. 541、20. 603、 21.862、26. 242時(shí)具有特征峰。
[0007]CN1681802A公開了蘭索拉挫的S種固體晶型，分別命名為D、E和F型，同時(shí)也公 開了蘭索拉挫的該些固體晶型的制備方法。
[0008]CN103664889A也公開了一種蘭索拉挫晶型化合物。
[0009] 蘭索拉挫具有一個(gè)手性中屯、硫原子，因此具有兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。研究表明（R)-構(gòu) 型的蘭索拉挫藥效明顯優(yōu)于蘭索拉挫消旋體，且光學(xué)活性的蘭索拉挫毒副作用比消旋體要 低。
[0010] 然而，根據(jù)蘭索拉挫的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，蘭索拉挫在生產(chǎn)、存放過程中易產(chǎn)生如下雜 質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)E，該些微量雜質(zhì)會(huì)影響藥物質(zhì)量。雖然上述蘭索拉挫的某些晶型在一 定程度上改善了其吸濕性、溶解性或穩(wěn)定性，但是本發(fā)明人在對上述某些晶型的雜質(zhì)進(jìn)行 考察后其結(jié)果并不理想。
[0011] 本發(fā)明人從蘭索拉挫固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的蘭索拉挫化合物晶體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種蘭索拉挫化合物。
[0013] 本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出了蘭索拉挫化合物的制備方法。
[0014] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療胃潰瘍的藥物蘭索拉挫化合物，所述的蘭索拉挫化合物使用化-Ka射線測 量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0015] 根據(jù)蘭索拉挫的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，蘭索拉挫在生產(chǎn)、存放過程中易產(chǎn)生雜質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)E，該些微量雜質(zhì)會(huì)影響藥物的質(zhì)量?，F(xiàn)有技術(shù)提供的的蘭索拉挫的某些晶型大多 從穩(wěn)定性、吸濕性或溶解性方面進(jìn)行改善，其雜質(zhì)并未得到有效地控制。
[0016] 本發(fā)明人在對其進(jìn)行了大量的研究后，得到了一種蘭索拉挫新晶型化合物，并驚 喜地發(fā)現(xiàn)所述的蘭索拉挫化合物不含雜質(zhì)E，且雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的含量顯著降低，并且隨著 貶存時(shí)間的延長其含量變化較小。
[0017] 進(jìn)一步通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所提供的蘭索拉挫化合物具有較好的流動(dòng)性和顯著 改善的溶出度。
[0018] 現(xiàn)有技術(shù)的蘭索拉挫由于具有較強(qiáng)的吸濕性，導(dǎo)致其流動(dòng)性不好，不利于制劑過 程的操作；并且由于在水中幾乎不溶，屬于低溶解度、高滲透類藥物，溶出速率是其吸收的 限速步驟。由于溶出速率直接影響起效的快慢、藥效的強(qiáng)弱和維持時(shí)間，因此，提高難溶性 藥物的溶出速度常常成為改善其口服生物利用度的首要步驟。本發(fā)明通過試驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) 本發(fā)明所提供的蘭索拉挫晶型化合物具有較好的流動(dòng)性和顯著改善的溶出度。
[0019] 本發(fā)明還提供上述蘭索拉挫晶型化合物的制備方法，該方法包括如下步驟： (1) 將蘭索拉挫粗品進(jìn)行研磨，過80-120目篩，然后加入到甲醇、異丙醇和甲基快喃的 混合溶液中，攬拌15-25分鐘； (2) 攬拌下加入四氨快喃、水的混合溶液，同時(shí)升溫至20-35°C; (3) 溶液加完后，靜置2-3小時(shí)，攬拌的條件下滴加二氯甲燒和丙酬的混合溶液，0. 5h 內(nèi)勻速滴加完畢； (4) 滴加完成后降溫，繼續(xù)攬拌0. 5-化，靜置2-化析出晶體，過濾，真空干燥獲得蘭索 拉挫晶體。
[0020] 其中，步驟（1)中，甲醇、異丙醇和甲基快喃的混合溶液的體積為蘭索拉挫重量的 5-7倍，甲醇、異丙醇和甲基快喃的體積比為5:3. 5:2 ;在步驟（1)所述攬拌速度為120-180 轉(zhuǎn)/分鐘，步驟（2 )所述攬拌速度為50-70轉(zhuǎn)/分鐘，步驟（3 )所述攬拌速度為80-100轉(zhuǎn)/ 分鐘，步驟（4)所述攬拌速度為150-200轉(zhuǎn)/分鐘；在步驟（2)中所述四氨快喃、水的混合 溶液體積為蘭索拉挫重量的8-12倍，四氨快喃：水體積比為1:1 ;在步驟（3)中所述二氯 甲燒和丙酬的體積為蘭索拉挫重量8-10倍，二氯甲燒和丙酬的體積比為1:1. 5;在步驟（4) 中降溫至-15°C-5°C。
[0021] 現(xiàn)有技術(shù)提供的制備方法制得的蘭索拉挫的某些晶型大多從穩(wěn)定性、吸濕性或溶 解性方面進(jìn)行改善。然而根據(jù)蘭索拉挫的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，蘭索拉挫在生產(chǎn)、存放過程中易產(chǎn) 生雜質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)E，該些微量雜質(zhì)會(huì)影響藥物的質(zhì)量，而現(xiàn)有技術(shù)的方法制得的蘭索 拉挫的雜質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)E并未得到有效地控制。
[0022] 本發(fā)明人在對其進(jìn)行了大量的研究后，得到了上述制備方法，并驚喜地發(fā)現(xiàn)采用 上述制備方法制得的蘭索拉挫晶型化合物不含雜質(zhì)E，且雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的含量顯著降低， 并且隨著貶存時(shí)間的延長其含量變化較小。
[0023] 進(jìn)一步通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所提供的蘭索拉挫晶型化合物具有較好的流動(dòng)性和 顯著改善的溶出度。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)： 本發(fā)明所提供的蘭索拉挫晶型化合物不含雜質(zhì)E，且雜質(zhì)A和雜質(zhì)B