烷基氨基-取代的二氰基嘧啶和它們的氨基酸酯藥物前體的制作方法
【專利說明】院基氨基-取代的二氰基嘧啶和它們的氨基酸酯藥物前體
[0001] 本申請(qǐng)為一項(xiàng)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，其母案的申請(qǐng)日為2010年01月19日、 申請(qǐng)?zhí)枮?01080014887.X(PCT/EP2010/000262)、發(fā)明名稱為"烷基氨基-取代的二氰基嘧 啶和它們的氨基酸酯藥物前體"。
[0002] 本申請(qǐng)涉及新的6-烷基氨基-取代的二氰基嘧啶，它們的氨基酸酯藥物前體，它 們的制備方法，它們對(duì)于治療和/或預(yù)防疾病的應(yīng)用和它們用于制備用于治療和/或預(yù)防 疾病，優(yōu)選對(duì)于治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物的應(yīng)用。
[0003]腺苷，嘌呤核苷，存在于所有的細(xì)胞中并且通過大量生理和病理生理刺激釋放。腺 苷在腺苷5' - 一磷酸（AMP)和S-腺苷高半胱氨酸降解期間作為中間體細(xì)胞內(nèi)形成，但是可 以由細(xì)胞釋放，無論在哪種情況下它作為像激素一樣的物質(zhì)或者與特定受體結(jié)合的神經(jīng)遞 質(zhì)。
[0004] 在含氧量正常的條件下，在細(xì)胞間隙游離腺苷的濃度是非常低的。然而，在缺血性 的或者缺氧的條件下，在受影響的器官中腺苷的細(xì)胞外的濃度急劇增加。因此，已知，例如， 腺苷抑制血小板凝聚并且增加給冠狀動(dòng)脈的血供給。此外，它對(duì)血壓，對(duì)心率，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì) 的釋放和對(duì)淋巴細(xì)胞分化起作用。在脂肪細(xì)胞中，腺苷能夠抑制脂解作用，因此降低血液中 游離脂肪酸和甘油三脂的濃度。
[0005]腺苷的這些作用的目的是增加受影響的器官的供氧和/或減少這些器官的新陳 代謝以在缺血性的或者缺氧的條件下調(diào)整器官的新陳代謝到器官的血供給。
[0006]腺苷的作用通過特定的受體調(diào)節(jié)。迄今為止，亞類Al，A2a，A2b和A3是已知的。 根據(jù)本發(fā)明，"腺苷-受體-選擇性的配體"是選擇性結(jié)合一種或多種腺苷受體的亞類的物 質(zhì)，因此模仿腺苷的作用（腺苷激動(dòng)劑）或者阻滯它的作用（腺苷拮抗劑)。
[0007] 這些腺苷受體的作用通過信使cAMP細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)。在腺苷與A2a或者A2b受體結(jié) 合情況下，細(xì)胞內(nèi)cAMP通過與膜結(jié)合的腺苷酸環(huán)化酶的活化增加，而腺苷與A1或者A3受 體的結(jié)合通過腺苷酸環(huán)化酶的抑制導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度的降低。
[0008] 在心血管系統(tǒng)中，腺苷受體活化的主要結(jié)果是：心動(dòng)過緩，通過A1受體心消極的 肌收縮力變化和保護(hù)以防缺血("預(yù)處理")，通過A2a和A2b受體血管的擴(kuò)張和通過A2b受 體成纖維細(xì)胞和平滑肌-細(xì)胞增殖的抑制。
[0009] 在A1激動(dòng)劑情況下(優(yōu)選通過匕蛋白偶聯(lián))，觀察到細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度的降低(優(yōu)選 腺苷酸環(huán)化酶通過毛喉素直接預(yù)刺激后)。相應(yīng)地，A2a和A2b激動(dòng)劑(優(yōu)選通過Gs蛋白偶 聯(lián))導(dǎo)致增加并且A2a和A2b拮抗劑在細(xì)胞中cAMP濃度的降低。在A2受體情況下，通過毛 喉素腺苷酸環(huán)化酶的直接預(yù)刺激沒有益處。
[0010] 在人身上，A1受體通過特殊的A1激動(dòng)劑的活化產(chǎn)生依賴頻率的心率的降低，對(duì)血 壓沒有任何影響。選擇性的A1激動(dòng)劑因此可能尤其適于治療心絞痛和心房纖顫。
[0011] 如果發(fā)生急性心肌梗塞，急性冠狀動(dòng)脈綜合癥，心力衰竭，旁路術(shù)，心臟導(dǎo)管檢查 和器官移植，尤其可以通過用特殊的A1激動(dòng)劑活化這些A1受體利用A1受體在心臟中的心 肌保護(hù)作用用于治療和器官保護(hù)。
[0012]通過腺苷或者特殊的A2b激動(dòng)劑，A2b受體的活化通過血管的擴(kuò)張導(dǎo)致血壓的降 低。血壓的降低伴有心率的反射性增加。心率增加可以通過使用特殊的A1激動(dòng)劑活化A1 受體降低。
[0013] 選擇性的Al/A2b激動(dòng)劑對(duì)于血管系統(tǒng)和心率的聯(lián)合作用因此導(dǎo)致血壓的系統(tǒng)性 降低而沒有相應(yīng)的心率增加。例如，可以使用具有這種藥理特征的雙Al/A2b激動(dòng)劑用于治 療人的高血壓。
[0014] 在脂肪細(xì)胞中，A1和A2b受體的活化導(dǎo)致脂解作用的抑制。因此，A1和Al/A2b激 動(dòng)劑對(duì)于脂類代謝的選擇性或者聯(lián)合作用導(dǎo)致游離脂肪酸和甘油三脂的降低。反過來，在 遭受代謝綜合征的患者中和在糖尿病患者中，降低的脂質(zhì)導(dǎo)致更低的胰島素抗性和改進(jìn)的 癥狀。
[0015] 以上提到的受體選擇性可以通過物質(zhì)對(duì)于用相應(yīng)的cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染后，表達(dá)所討 論的受體亞類的細(xì)胞系的影響測(cè)定[參見出版物M.E. 01ah，H.Ren，J.Ostrowski， K.A.Jacobson,G.L.Stiles，"Cloning，expression，andcharacterizationofthe uniquebovineA1adenosinereceptor.Studiesontheligandbindingsiteby site-directedmutagenesis^,J.Biol.Chem.267 (1992)，10764-10770 頁，其公開在 此全部插入作為參考]。
[0016] 物質(zhì)對(duì)于這種細(xì)胞系的影響可以通過細(xì)胞內(nèi)信使cAMP的生化測(cè)定監(jiān)控
[參見出版物K.N.Klotz，J.Hessling，J.Hegler，C.Owman，B.Kull，B.B.Fredholm,M.J.Lohse，"Comparativepharmacologyofhumanadenosinereceptor subtypes-characterizationofstablytransfectedreceptorsinCH0cells"，A^w/?j7? SchmiedebergsArch.Pharmacol.357 (1998)，1_9 頁，其公開在此全部插入作為參考]。 [0017] 現(xiàn)有技術(shù)已知的"腺苷-受體-特定的"配體主要是基于天然腺苷的的衍生物
[S.-A.Poulsen和R.J.QuinnAdenosinereceptors：Newopportunitiesforfuture drugs"，g(1998)，619-641 頁]。然而，現(xiàn)有技 術(shù)已知的這些腺苷配體中的大多數(shù)具有它們的作用不是真正受體-特定的，它們的活性少 于天然腺苷的活性，口服后它們僅僅具有非常弱的活性或者對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)不需要 的副作用的缺點(diǎn)[A.K.Dhalla等，（：111^.1'(^1。8 111]^(1.〇16111.2003,3,369-385 出. Elzein，J.Zablocki，iJr/7?辦i/?. ?你?收^ 2008，17 (12)，1901_1910]。因此，它 們主要僅僅用于實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹Ｈ匀辉谂R床發(fā)展中的該類型的化合物至今僅僅適于靜脈內(nèi)應(yīng) 用。
[0018] 藥物前體是體內(nèi)在一個(gè)或多個(gè)步驟中在實(shí)際的活性成分釋放前體內(nèi)進(jìn)行酶和/ 或化學(xué)生物轉(zhuǎn)化的活性成分的衍生物。為了改進(jìn)基礎(chǔ)性的活性成分的性質(zhì)的特征通常使用 藥物前體殘余物[P.Ettmayer等，7；ifetZ^6?.丑，2393 (2004)]。為了獲得最佳的效 果的特征，關(guān)于藥物前體殘余物的設(shè)計(jì)和想要的釋放機(jī)理這一點(diǎn)有必要非常精確地用單獨(dú) 的活性成分，適應(yīng)癥，作用位置和給藥途徑協(xié)調(diào)。服用作為藥物前體的大量藥物，與基礎(chǔ)性 的活性成分相比該藥物前體顯示改進(jìn)的生物利用率，例如通過改進(jìn)物理化學(xué)特征，具體地 說溶解性，主動(dòng)或者被動(dòng)吸收性質(zhì)或者組織特異性的分布改進(jìn)?？梢蕴岬降膩碜詮V泛的關(guān) 于藥物前體的文獻(xiàn)的例子是：H.Bundgaard(編輯)，DesignofProdrugs:Bioreversible derivativesforvariousfunctionalgroupsandchemicalentities,Elsevier SciencePublishersB.V.，1985。例如，可以在K.Beaumont等，Ci/rr?你?收? 4, 461-485 (2003)中找到基于羧酸酯的藥物前體衍生物和這種化合物的可能的性質(zhì)的評(píng)論。 已知的還有用于治療眼皰瘆傳染病的無環(huán)鳥苷的二肽藥物前體（B.S.Anand等，仏rr. Tfes.選，第3-4,151-163(2003))，其與寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用于角膜，因此增加了無 環(huán)鳥苷在眼中的生物利用率。
[0019] W0 01/25210,W0 02/070484,W0 02/070485,W0 03/053441,W0 2008/028590,W0 2009/100827，W0 2009/015776和W0 2009/112155公開了作為腺苷受體配體用于治療心血 管疾病的取代的3, 5-二氰基-6-氨基吡啶。W0 2009/015811和W0 2009/015812描述了 3, 5-二氰基-6-氨基吡啶的氨基酸酯藥物前體。
[0020] 本發(fā)明的目的是提供新的化合物，其作為有效的和選擇性的腺苷A1受體的激動(dòng) 劑或者作為選擇性的A1和A2b受體的雙激動(dòng)劑，具有相同的或者改進(jìn)物理化學(xué)和/或藥物 代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和有利的治療和/或藥理活性特征，并且其，就其本身而論，適于治療和/ 或預(yù)防疾病，特別是適于治療和/或預(yù)防心血管疾病，和適于鑒別在水，生理性介質(zhì)和有機(jī) 溶劑中具有改進(jìn)的溶解度和/或口服后改進(jìn)的生物利用率并且同時(shí)服用后允許在患者身 體內(nèi)控制釋放活性成分的新化合物的合適的氨基酸酯藥物前體。此外，通過改進(jìn)靜脈內(nèi)的 可服用性，它可以開拓該活性成分其它的應(yīng)用治療范圍。
[0021] 本發(fā)明提供了以下式（I)化合物 其中
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式（VII)的化合物
其中 R1代表氫或者（crC4)-烷基， R2代表（crQ)-烷基，（c2-c4)-鏈烯基，（c2-c4)-炔基或者（c3-c7)-環(huán)烷基， 其中（Ci-Ce)