5-c] [1，5]萘啶-1-基） 乙基]-2-氨基-4-甲基戊酰胺，Ν-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基）-1Η-咪唑并 [4, 5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基）-η'_苯基脲，1-(2-氨基-2-甲基丙基）-2-(乙氧 基甲基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-4-胺，1-{4-[ (3, 5-二氯苯基）磺?；鵠丁基}-2-乙 基-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-4-胺，N- (2- {2- [4-氨基-2-(乙氧基甲基）-IH-咪唑 并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基）-n'_環(huán)己基脲，N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲 基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基]丙基}-η'- (3-氰基苯基）硫脲，N-[3-(4-氨基-2-丁 基-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-2,2-二甲基丙基]苯甲酰胺，2-丁基-1-[3-(甲基 磺?；┍鵠-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-4-胺，N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基）-IH-咪 唑并[4, 5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-2-乙氧基乙酰胺，1-[4-氨基-2-乙氧基 甲基-7-(吡啶-4-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，1- [4-氨 基-2-(乙氧基甲基）-7-(吡啶-3-基）-1Η-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基]-2-甲基 丙-2-醇，N-{3-[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基）-2-(甲氧基乙基）-1Η-咪唑并 [4, 5-c]喹啉-7-基]苯基}甲磺酰胺，1-[4-氨基-7-(5-羥基甲基吡啶-3-基）-2-(2-甲 氧基乙基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，3-[4-氨基-2-(乙氧基 甲基）-7-(吡啶-3-基）-1Η-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙-1,2-二醇，1-[2-(4_氨 基-2-乙氧基甲基-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-1，1-二甲基乙基]-3-丙基 脲，1-[2-(4_氨基-2-乙氧基甲基-IH-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基）-1，1-二甲基 乙基]-3-環(huán)戊基脲，1-[ (2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基）甲基]-2-(乙氧基甲 基）-7-(4-羥基甲基苯基）-1Η-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺，4-[4_氨基-2-乙氧基甲 基-1-(2-羥基-2-甲基丙基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-7-基]-N-甲氧基-N-甲基苯 甲酰胺，2-乙氧基甲基-NI-異丙基-6, 7, 8, 9-四氫-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1，4-二 胺，1-[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶-4-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基]-2-甲基 丙-2-醇，N-[4-(4-氨基-2-乙基-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）丁基]甲磺酰胺， 或N-[4-(4-氨基-2-丁基-IH-咪唑并[4,5-c] [1，5]萘啶-1-基）丁基]-n'_環(huán)己基脲， 其中，喹啉環(huán)上的胺基團(tuán)為與連接體連接的點(diǎn)。
8. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，所述抗-HER2抗體是曲妥珠單抗(赫賽汀)，帕妥 珠單抗或 margetuximab (MGAH22) ;L 是 Sl，S2 或 S3。
9. 如權(quán)利要求8所述的化合物，其中，所述抗-HER2抗體是曲妥珠單抗(赫賽汀);AM是 瑞喹莫德或咪喹莫特，其中，喹啉環(huán)上的胺基團(tuán)是與連接體連接的點(diǎn)。
10. -種具有通式A至通式C的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物：
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中，所述抗-HER2抗體是曲妥珠單抗(赫賽汀)， 帕妥珠單抗或margetuximab (MGAH22);通式（I)的化合物選自：2_丙基噻挫并[4,5_c] 喹啉-4-胺，1-(2-甲基丙基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-4-胺，4-氨基-2-(乙氧基甲 基）-a, a-二-甲基-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-乙醇，1-(4-氨基-2-乙基氨基甲基咪唑 并-[4, 5-c]喹啉-1-基）-2-甲基丙-2-醇，N-[4-(4-氨基-2-乙基-IH-咪唑并[4, 5-c] 喹啉-1-基）丁基-]甲磺酰胺，4-氨基-2-乙氧基甲基-aa-二甲基-6, 7, 8, 9-四氫-IH-咪 唑并[4, 5-c]喹啉-1-乙醇，4-氨基-aa-二甲基-2-甲氧基乙基-IH-咪唑并[4, 5-c]喹 啉-1-乙醇，1-{2-[3-(芐氧基）丙氧基]乙基}-2-(乙氧基甲基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹 啉-4-胺，N-[4-(4-氨基-2-丁基-IH-咪唑并[4, 5-c] [1，5]萘啶-1-基）丁基]-n'_ 丁基 脲，Nl-[2-(4-氨基-2-丁基-IH-咪唑并[4, 5-c] [1，5]萘啶-1-基）乙基]-2-氨基-4-甲 基戊酰胺，N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基]乙氧 基}乙基）-η' -苯基脲，1- (2-氨基-2-甲基丙基）-2-(乙氧基甲基）-IH-咪唑并[4, 5-c] 喹啉-4-胺，1-{4-[(3,5_二氯苯基）磺酰基]丁基}-2_乙基-IH-咪唑并[4,5-c]喹 啉-4-胺，N-(2-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基）-1Η-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙 氧基}乙基）-n'_環(huán)己基脲，N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基）-1Η-咪唑并[4,5-c]喹 啉-1-基]丙基} -η' - (3-氰基苯基）硫脲，N- [3- (4-氨基-2- 丁基-IH-咪唑并[4, 5-C] 喹啉-1-基）-2, 2-二甲基丙基]苯甲酰胺，2-丁基-1-[3-(甲基磺酰基）丙基]-IH-咪 唑并[4, 5-c]喹啉-4-胺，N- {2- [4-氨基-2-(乙氧基甲基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹 啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-2-乙氧基乙酰胺，1-[4_氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡 啶-4-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，1-[4-氨基-2-(乙氧基甲 基）-7-(吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，N-{3-[4-氨 基-1-(2-羥基-2-甲基丙基）-2-(甲氧基乙基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-7-基]苯基}甲 磺酰胺，1- [4-氨基-7- (5-羥基甲基吡啶-3-基）-2- (2-甲氧基乙基）-IH-咪唑并[4, 5-c] 喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基）-7-(吡啶-3-基）-IH-咪 唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙-1,2-二醇，1-[2-(4_氨基-2-乙氧基甲基-IH-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基）-1，1-二甲基乙基]-3-丙基脲，1-[2-(4_氨基-2-乙氧基甲基-IH-咪 唑并[4,5-c]喹啉-1-基）-1，1-二甲基乙基]-3-環(huán)戊基脲，1-[(2,2_二甲基-1,3-二 氧戊環(huán)-4-基）甲基]-2-(乙氧基甲基）-7- (4-羥基甲基苯基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹 啉-4-胺，4-[4_氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羥基-2-甲基丙基）-1Η-咪唑并[4,5-c] 喹啉-7-基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，2-乙氧基甲基-NI-異丙基-6, 7, 8, 9-四 氫-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1，4-二胺，1-[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶-4-基）-IH-咪唑 并[4, 5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，N-[4-(4-氨基-2-乙基-IH-咪唑并[4, 5-c] 喹啉-1-基）丁基]甲磺酰胺，或N-[4-(4-氨基-2- 丁基-IH-咪唑并[4, 5-c] [1，5]萘 啶-1-基）丁基]-η' -環(huán)己基脲，其中，喹啉環(huán)上的胺基團(tuán)是與所述連接體連接的點(diǎn)。
12. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中，通式（I)的化合物是瑞喹莫德或咪喹莫特，其 中，喹啉環(huán)上的胺基團(tuán)是與所述連接體連接的點(diǎn)。
13. 如權(quán)利要求10至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述抗-HER2抗體是曲妥珠單 抗(赫賽汀)。
14. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)所述的化 合物，以及一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體。
15. 如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含有效量的其他治療劑。
16. 如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中，所述其他治療劑是抗癌劑。
17. 如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中，所述抗癌劑是抗代謝藥物、拓?fù)洚悩?gòu)酶I 和拓?fù)洚悩?gòu)酶Π 的抑制劑、烷基化劑、微管抑制劑、抗雄性激素劑、GNRh調(diào)節(jié)劑或者它們的 混合物。
18. -種抑制HER2陽性腫瘤細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1至13任一項(xiàng) 所述的化合物給藥于所述腫瘤細(xì)胞。
19. 一種治療受治者體內(nèi)HER2陽性腫瘤/癌癥的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1至 13任一項(xiàng)所述的化合物給藥于所述受治者。
20. 如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中，所述腫瘤/癌癥選自：食管癌、胃癌、結(jié)腸 癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜 癌、骨肉瘤、前列腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤。
21. 權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療受治者體內(nèi)的HER2陽性腫 瘤/癌癥的藥物中的應(yīng)用。
22.權(quán)利要求14至17任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于治療受治者體內(nèi)的HER2陽 性腫瘤/癌癥的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明為靶向HER2陽性腫瘤的化合物和組合物，涉及用于靶向免疫療法的化合物以及含有該化合物的組合物。本發(fā)明還涉及所述化合物在治療HER2陽性腫瘤/癌癥中的應(yīng)用。
【IPC分類】A61K39-395, C07K16-28, A61P35-00
【公開號(hào)】CN104861063
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410011262
【發(fā)明人】李立新
【申請(qǐng)人】博笛生物科技有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2014年1月10日