用于預(yù)防或治療als的苯基氨基甲酸酯化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 提供一種苯基氨基甲酸酯化合物、一種用于治療和/或預(yù)防肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS)的組合物、一種治療和/或預(yù)防ALS的方法、以及所述苯基氨基甲酸酯化合物或其藥 學上可接受的鹽在治療和/或預(yù)防ALS中的用途，所述組合物包含所述苯基氨基甲酸酯化 合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，所述方法包括向需要ALS治療的患者施用所述 苯基氨基甲酸酯化合物或其藥學上可接受的鹽。
【背景技術(shù)】
[0002] 還被稱為盧?格里格?。↙ou Gehrig disease)的肌萎縮側(cè)索硬化（ALS)，伴隨著 上運動神經(jīng)元（UMN)和下運動神經(jīng)元（LMN)兩者的退化并且以神經(jīng)性萎縮、衰弱、以及肌 束震顫為特點。雖然ALS的發(fā)病機理仍然有待解決，但已經(jīng)預(yù)料興奮性中毒參與ALS的過 程。特別地，ALS患者顯示出增加的細胞外谷氨酸鹽水平以及在谷氨酸鹽運輸上的缺陷。 施用興奮性毒素模仿了在ALS患者脊髓上的病理學改變[Rothstein. Clin. Neurosci. 3 : 348-359 (1995) ；Ikonomidou, Qin,Labruyere,and Olney J. Neuropathol. Exp. Neurol. 55 ： 211-224(1996)]〇
[0003] UMN體征包括反射充進、足底伸肌反應(yīng)以及在局部解剖表現(xiàn)上的衰弱。LMN體征包 括衰弱、反射減退、以及肌束震顫。最初的表現(xiàn)不同。受影響的個體典型地表現(xiàn)出四肢的不 對稱局灶性衰弱（障礙的或弱的手握力）或延髓發(fā)現(xiàn)（構(gòu)音障礙、吞咽障礙）。不考慮最初 的癥狀，萎縮以及衰弱最終影響其它肌肉。平均發(fā)病年齡在沒有已知的家族史的個體中是 56歲并且在具有超過一個受影響的家族成員（家族性ALS或FALS)的個體中是46歲。平 均病程是約三年，但它可以明顯地改變。死亡通常由呼吸肌的損害引起。
[0004] ALS的診斷是基于臨床特征、電診斷試驗、以及具有相關(guān)癥狀的其它健康狀況的排 除。用于與ALS相關(guān)的若干基因的在臨床實驗室中可利用的分子基因檢測在診斷基因亞型 以及基因咨詢中起著重要作用。
[0005] 肌萎縮側(cè)索硬化可以以常染色體顯性、常染色體隱性、或X-連鎖的方式遺傳?；?因咨詢以及風險評估取決于特定基因診斷的準確確定。
[0006] 治療是治標的。具有ALS的個體可以受益于多學科小組的護理，所述多學科小組 包括神經(jīng)病學家、特別訓練的護士、肺臟學家、語言治療師、物理治療師、職業(yè)治療師、呼吸 治療師、營養(yǎng)學家、心理學家、社會工作者、以及遺傳學專家。利魯唑（riluzole)是目前唯 一的FDA批準的用于治療ALS的藥物。在具有延髓癥狀的那些中口腔分泌物可以使用三環(huán) 抗抑郁藥以及另外的抗膽堿能藥來減少。假性延髓情緒可以用抗抑郁藥來控制。吞咽困難 可以通過使液體變稠以及把固體食物煮成濃湯來緩解，并且最終通過利用胃造口術(shù)導管幫 助維持熱量攝取以及水合作用。字母板以及計算機輔助設(shè)備可以幫助交流。其它輔助設(shè)備 比如步行器、輪椅、浴室變型、醫(yī)院病床、以及霍耶升降機（Hoyer lift)可以幫助日常生活 活動。供氧輔助可以包括BIPAP和/或機械通風。臨終護理在終末期是有利的。
[0007] ALS是毀滅性的麻痹病癥，其在發(fā)病后三到五年內(nèi)使患者致死。臨床癥狀主要由脊 髓以及腦干中運動神經(jīng)元的進行性退化引起，這在很大程度上解除認知性能。該疾病在其 生命的中間影響健康個體，所述健康個體偶發(fā)性地在> 90%的情況下沒有任何家族史。雖 然在60歲的年齡之前與女性相比更多的男性被影響，但兩種性別在更高的年齡被類似地 影響。隨著人口老齡化，漸增地更多的個體患上ALS-第三最常見的神經(jīng)退化疾病。
[0008] 因此，存在有效治療ALS的療法的需要。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 實施方案提供有機化合物即苯基氨基甲酸酯化合物。更特別地，實施方案涉及以 下化學式1的苯基氨基甲酸酯化合物；其外消旋體、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體、其對 映異構(gòu)體的混合物、或其非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學上可接受的鹽：
【主權(quán)項】
1. 一種用于預(yù)防或治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS)的藥物組合物，所述藥物組合物包含由 化學式1代表的苯基氨基甲酸酯化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分：
[化學式1] 其中 X是鹵素； η是從1到5的整數(shù)； Rl是直鏈或支鏈的C1-C4烷基； A是氫或由
代表的氨基甲?；苌?； B是氫、由
代表的氨基甲?；苌铩⑷榛坠柰榛?、三烷基芳基甲硅 烷基（其中烷基和芳基的總數(shù)目是三）、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個烷基獨立地選自 由直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的C1-C4烷基組成的組，并且每個芳基獨立地選自由C5-C8芳基 組成的組； A和B不同時是氨基甲?；苌?；并且 R2和R3可以彼此相同或不同，并且獨立地選自由氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C3-C8 環(huán)烷基、以及芐基組成的組。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中 X是氯、氟、碘、或溴； η是1或2 ; Rl是甲基、乙基、異丙基、或丁基； A是氫或由
代表的氨基甲酰基衍生物； B是氫、由
3代表的氨基甲?；苌铩⑷谆坠柰榛═MS)、三乙基甲硅 烷基（TES)、三異丙基甲硅烷基（TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS)、叔丁基二苯基甲 硅烷基（TBDPS)、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個烷基獨立地選自由直鏈的、支鏈的、或環(huán) 狀的C1-C4烷基組成的組； A和B不同時是氨基甲酰基衍生物；并且 R2和R3彼此相同或不同，并且獨立地選自由氫、甲基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、 二環(huán)庚烷基、以及芐基組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物選自由以下組成的組： 1-(2-氯苯基）-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2-氯苯基）-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥基丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥基丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥基丙基-2-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥基丙基-2-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥基丙基-2-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-1-羥基丙基-2-N-芐基氨基甲酸酯、 1-(2_氯苯基）_1_羥基丙基-2-N-二環(huán)[2,2，1]庚燒氨基甲酸醋、 1-(2,4-二氯苯基）-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2，4-二氯苯基）-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2，6-二氯苯基）-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,4-二氯苯基）-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-1-羥基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2，4-二氯苯基）-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1- (2，6-二氯苯基）-1-羥基己基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥基丙基-I-N-甲基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥基丙基-I-N-丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥基丙基-I-N-異丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥基丙基-I-N-環(huán)丙基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥基丙基-I-N-環(huán)己基氨基甲酸酯、 1-(2-氯苯基）-2-羥基丙基-I-N-芐基氨基甲酸酯、 1-(2,4-二氯苯基）-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-2-羥基丙基-1-氨基甲酸酯、 1- (2，4-二氯苯基）-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2，6-二氯苯基）-2-羥基丁基-1-氨基甲酸酯、 1-(2,4-二氯苯基）-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1-(2,6-二氯苯基）-2-羥基-3-甲基-丁基-1-氨基甲酸酯、 1- (2，4-二氯苯基）-2-羥基己基-1-氨基甲酸酯、 1- (2，6-二氯苯基）-2-羥基己基-1-氨基甲酸酯、 1-(2-氟苯基）-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1-(2-碘苯基）-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、 1- (2-碘苯基）-1-羥基丁基-2-氨基甲酸酯、 1- (2, 3-二氯苯基）-1-羥基丙基-2-氨基甲酸酯、以及 1- (2, 3-二氯苯基）_2_羥基丙基-1-氨基甲酸醋。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項所述的藥物組合物，其中所述化合物呈外消旋體、對映 異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、或非對映異構(gòu)體的混合物的形式。
5. -種用于預(yù)防或治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS)的由化學式1代表的苯基氨基甲酸酯化 合物或其藥學上可接受的鹽： [化學式1] 其中
X是鹵素； η是從1到5的整數(shù)； Rl是直鏈或支鏈的C1-C4烷基； A是氫或由
代表的氨基甲?；苌铮? B是氫、由'
代表的氨基甲酰基衍生物、三烷基甲硅烷基、三烷基芳基甲硅 烷基（其中烷基和芳基的總數(shù)目是三）、或三烷基甲硅烷基醚基，其中每個烷基獨立地選自 由直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的C1-C4烷基組成的組，并且每個芳基獨立地選自由C5-C8芳基 組成的組； A和B不同時是氨基甲?；苌?；并且 R2和R3可以彼此相同或不同，并且獨立地選自由氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C3-C8 環(huán)烷基、以及芐基組成的組。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的苯基氨基甲酸酯化合物或藥學上可接受的鹽，其中 X是氯、氟、碘、或溴； η是1或2 ; Rl是甲基、乙基、異丙基、或丁基； A是氫或由
代表的氨基甲?；苌?； B是氫、由
代表的氨基甲?；苌?、三甲基甲硅烷基（TMS)、三乙基甲硅 烷基（TES)、三異丙基甲硅烷基（TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS)、叔丁基二苯基甲 硅