BRUCE通過三種機(jī)制進(jìn)行抑制：（i)SMAC結(jié)合、 (ii)HtrA2蛋白酶以及（iii)半胱天冬酶介導(dǎo)的分裂。此外，BRUCE通過泛素綴合（UBC)結(jié) 構(gòu)域用作E2/E3泛素連接酶。 發(fā)明概要
[0045] 本發(fā)明提供式（I)化合物。本發(fā)明提供適用于療法、具體地說適用于治療癌癥的 化合物。式（I)化合物可為IAP蛋白質(zhì)家族（IAP)的拮抗劑，并且確切地為XIAP和/或 cIAP(如cIAPl和/或cIAP2)，并且可適用于治療IAP-介導(dǎo)的病狀。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種式（I)化合物：
【主權(quán)項】
1. 一種式（I)化合物：
或其互變異構(gòu)或立體化學(xué)異構(gòu)形式、N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物； 其中 X為CH并且Y為CR9,或者X和Y之一為CR9并且另一個為氮，或者X和Y均為氮； V 選自 NR3、CR4aR41^P O ; W 不存在或者選自 cr6r7、ch2-ch2、o-ch2、ch 2-o、c = o、so2、o、nr8、ch2-nr8W&nr 8-ch2; 當(dāng)W不存在并且V為CR4aR4Mt，那么虛線鍵可連接形成單鍵或雙鍵（在后一種情況下， R2IP R 4a不存在），否則虛線鍵二者均代表單鍵； 當(dāng) W 為 CH2-CH2、〇-CH2、CH2-〇、C = 0、S02、NR8、CH2-NR8或 NR 8-〇12時 那么儼、1^、儼、1^、1^以及1?413獨(dú)立地選自氫、鹵素、(：1_4烷基、羧基、羥基、羥基(： 1_4烷 基、Cp4烷氧基、C 3_6環(huán)烷基、鹵代C n烷基、甲氧基甲基以及臆， 或者儼和R 213或R 43和R4b可一起代表=0， 或者R1IP R lb、或R2IP R 2b、或R4IP R 4b可連接在一起以形成環(huán)丙基或氧雜環(huán)丁烷基， 或者1^或R 113和R 43或R 4b、或者1^或R 113和R 23或R 2b、或者1^或R 213和R 43或R 413可連 接在一起以形成Cg橋連烷基； 當(dāng)W為CR6R7或0時， 那么儼、1^、儼、1^、1^以及1?413獨(dú)立地選自氫、鹵素、(：1_4烷基、羧基、羥基、羥基(： 1_4烷 基、Cp4烷氧基、C 3_6環(huán)烷基、鹵代C n烷基、甲氧基甲基以及臆， 或者儼和R 213或R 43和R4b可一起代表=0， 或者R1IP R lb、R25P R2b、或R45P R4b可連接在一起以形成環(huán)丙基或氧雜環(huán)丁烷基， 或者1^或R 113和R 43或R 4b、或者1^或R 113和R 23或R 2b、或者1^或R 213和R 43或R 413可連 接在一起以形成Cg橋連烷基， 條件是當(dāng)X和Y二者不全為氮時 ? Rla、Rlb、R2a、R2b、R4a以及 R 413不全為氫，除非當(dāng) W 為 CR 6R7, V 為 CR4aR4b, X 為 CH，Y 為氮 并且R5不為2,4-二氟芐基時； 當(dāng)W不存在時 那么儼、1^、儼、1^、1^以及1?413獨(dú)立地選自氫、鹵素、(：1_4烷基、羧基、羥基、羥基(： 1_4烷 基、Cp4烷氧基、C 3_6環(huán)烷基、鹵代C H烷基、甲氧基甲基以及臆， 或者儼和R 213或R 43和R4b可一起代表=0， 或者R1IP R lb、或R2IP R 2b、或R4IP R 4b可連接在一起以形成環(huán)丙基或氧雜環(huán)丁烷基， 或者1^或R 113和R 43或R 4b、或者1^或R 113和R 23或R 2b、或者1^或R 213和R 43或R 413可連 接在一起以形成Cg橋連烷基， 或者R2a/2#P R 4V4b可連接在一起以形成稠合苯基或吡啶基，其可任選地被一個或多個 取代基Rltl取代， 條件為 ? Rla、Rlb、R2a、R2b、R4a 以及 R 4b不全為氫， ?在V為〇并且X和Y二者不全為氮的情況下，那么Rla、Rlb、R2a以及R 2b不全為氫； R5選自：在苯基上任選被選自氟和腈的一個或兩個取代基取代并且在亞甲基上任選被 羥基取代的芐基；以及被選自氟和羥基的一個或兩個取代基取代的C2_4烷基； R6和R 7獨(dú)立地選自氫、羥基和氟； R3和R 8獨(dú)立地選自氫、C η烷基、-SO 2-(^_4烷基、-SO 烷基）、-SO 2-Ν((^_4烷 基）2、-C( = CO-NH-SC^-Ch烷基、-C( = 0)-NH-S02-苯基、-C( = 0)-Ν((^_4烷基）2、喃陡 基、-C ( = 0)-苯基、-C ( = 0) _C3_6環(huán)烷基以及-C ( = 0)-C i_4烷基，其中所述烷基或環(huán)基可 任選被一個或多個Rltl取代； R9選自氫和腈；并且 Rici獨(dú)立地選自氣、鹵素 、C n烷基、幾基、羥基、羥基C n烷基、C n烷氧基、C 3_6環(huán)烷基、 鹵代Cp4烷基、甲氧基甲基以及腈。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X和Y二者均為氮；X為氮并且Y為CH ;或者X為 CH并且Y為氮。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中X為氮并且Y為CH。
4. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中X和Y二者均為氮。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，其中W不存在或者選自CR6R7、0CH2、CH 20、 0以及NR8。
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中W不存在或者為0。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其中W為0。
8. 如權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中V選自CR 1413和0。
9. 如權(quán)利要求8所述的化合物，其中V為CR 4aR4b。
10. 如權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R'1^、1^、1^、1^以及1?413獨(dú)立地 選自氣、?'素、Cp 4烷基、幾基、羥基、羥基C η烷基、C η烷氧基、C 3_6環(huán)烷基、鹵代C η烷基、 甲氧基甲基以及腈。
11. 如權(quán)利要求10所述的化合物，其中Rla、Rlb、R2a、R2b、R 4a以及R4b獨(dú)立地選自氫、氟、 甲基、乙基、異丙基、羥基、羥甲基、甲氧基、環(huán)丙基、一氟甲基、三氟甲基以及腈。
12. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R la、Rlb、R2a、R2b、R4a以及R 4b獨(dú)立地選自氫和甲 基。
13. 如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R la、Rlb、R2b、R4a以及R4b全部為氫并且R 2a代表 甲基。
14. 如權(quán)利要求1至6或8至13中任一項所述的化合物，其中當(dāng)W不存在并且V代表 CR4aR4b 時： 虛線鍵連接形成單鍵或雙鍵； 1^和R 113二者均代表氫； R25P R %二者均代表氫或C η烷基或者一個代表氫并且另一個代表C η烷基或者R 23和 R2b連接在一起以形成氧雜環(huán)丁烷基； R45P R 4b二者均代表氫、鹵素或C η烷基或者一個代表氫并且另一個代表C η烷基；或 者 R2a/2$P R 4V4b連接在一起以形成稠合的未取代苯基或吡啶基；或者 Rla# 113和R4a#4b連接在一起以形成C η橋連烷基，如亞乙基。
15. 如權(quán)利要求1至6或8至13中任一項所述的化合物，其中當(dāng)W不存在并且V代表 O時： R1^Rlb:者均代表氫；并且 R25P R2b二者均代表C η烷基或者一個代表氫并且另一個代表C η烷基。
16. 如權(quán)利要求1至13中任一項所述的化合物，其中當(dāng)W代表O并且V代表CR4aR41^f : 1^和R lb二者均代表氫或者一個代表氫并且另一個代表C η烷基； !^和R %中之一代表氫并且另一個代表c η烷基；并且 RlP R4b:者均代表氫。
17. 如權(quán)利要求16所述的化合物，其中當(dāng)W代表O并且V代表CR 4aR41W : 1^和R 113二者均代表氫； !^和R %中之一代表氫并且另一個代表c ^烷基（如甲基）；并且Rh和R #二者均代 表氫。
18. 如權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物，其中R5為1，1-二氟丙基或1，1-二氟 丁基。
19. 如權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物，其中R5為4-氟芐基或2,4-二氟芐基。
20. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式⑴化合物為式（Ic)化合物：
或其互變異構(gòu)或立體化學(xué)異構(gòu)形式、N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；其中 Rla、Rlb、R2a、R2b、R4a、R 4b、X、Y以及R5為如權(quán)利要求1至4、10至13以及18至19中任一項 所定義的。
21. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自實施例1至119或其互變異構(gòu)或 立體化學(xué)異構(gòu)形式、N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
22. -種包含如權(quán)利要求1至21中任一項所述的式（I)化合物的藥物組合物。
23. -種包含如權(quán)利要求1至21中任一項所述的式（I)化合物與一種或多種治療劑的 組合的藥物組合物。
24. 如權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物，其用于療法。
25. 如權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物，其用于預(yù)防或治療通過IAP如XIAP和 /或cIAP介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病狀。
26. 如權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物，其用于預(yù)防或治療過度表達(dá)IAP如 XIAP和/或cIAP的疾病狀態(tài)或病狀。
27. 如權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物，其用于預(yù)防或治療如本文所述的疾病 狀態(tài)或病狀。
28. 如權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物，其用于預(yù)防或治療癌癥。
29. 如權(quán)利要求1至21中任一項所述的式（I)化合物，其與一種或多種（例如，1或2) 其它治療劑（例如，抗癌劑）組合。
30. 如權(quán)利要求1至21中任一項所述的式（I)化合物，其與一種或多種（例如，1或2) 其它治療劑（例如，抗癌劑）組合，用于療法、例如用于預(yù)防或治療癌癥。
【專利摘要】本發(fā)明涉及新型式(I)雙環(huán)雜環(huán)化合物：(式(I))、包含所述化合物的藥物組合物并且所述化合物在疾病(例如癌癥)的治療中的用途。
【IPC分類】C07D471-04, C07D519-00, A61K31-437, A61P35-00, C07D403-14
【公開號】CN104870441
【申請?zhí)枴緾N201380066428
【發(fā)明人】G.切薩里, C.N.約翰遜, L.W.佩奇, I.M.布克, J.E.H.戴, S.霍華德, G.薩克斯蒂, C.W.默里, A.霍普金斯
【申請人】阿斯特克斯治療有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2013年10月18日
【公告號】CA2888107A1, EP2909196A1, US20150259359, WO2014060767A1