一種海洋天然產(chǎn)物(r)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇及其對映體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成領(lǐng)域，具體涉及一種海洋天然產(chǎn)物（R)_24-甲基-二十五 碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇及其對映體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 眾所周知，海綿類天然產(chǎn)物具有廣泛的抗腫瘤、殺菌、消炎等生理活性，受到廣大 科學家的關(guān)注。（Nat. Prod. R印· 2002, 19, 1-48. ;Nat. Prod. R印· 2004, 21，1-49 )特別是近 年來國際上上市了 8個海洋藥物，還有幾十個候選藥物處于各期臨床研宄中，這些數(shù)據(jù)說 明了海洋藥物產(chǎn)業(yè)即將迎來一個嶄新的發(fā)展階段。但是從海綿類生物提取出的活性物質(zhì)一 般都是ppm級別的，因此為了獲得足夠量的活性物質(zhì)，則需要從海洋內(nèi)撈取大量的海綿類 物質(zhì)來提?。ɡ纾瑥?噸海綿中只能提取出300毫克具有抗腫瘤效果的軟海綿素 B)，但是 海洋的資源不是無限的，無序的采集必將破壞珍貴而有限的海洋資源。因此如何獲得大量 的海洋活性物質(zhì)及其未來海綿天然藥物的產(chǎn)業(yè)化成為了擺在各國科學工作者面前的一道 難題。但是隨著化學這一學科的不斷發(fā)展，海綿類天然產(chǎn)物可以通過化學合成的方式簡便 而高效地合成制備，同時其復雜的分子結(jié)構(gòu)和空間立體結(jié)構(gòu)也得到了很好的保證，這對于 天然產(chǎn)物的活性是十分重要的。（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1,6-二醇作為一 類新型海洋類天然產(chǎn)物，研宄表明：該類型結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物在抗腫瘤等方面具有獨特的效果 (Tetrahedron. 2013, 69, 101-106 J. Nat. Prod. 2005, 68, 1001-1005.)。迄今為止，還沒有文 獻報道利用不對稱催化的方法合成該類海洋天然產(chǎn)物，因此本發(fā)明使用炔丙醇為基本原料 高效地合成出海洋天然產(chǎn)物（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇及其對映 體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種海洋天然產(chǎn)物（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三 炔-1，6-二醇及其對映體的合成方法。
[0004] 所述天然產(chǎn)物及其對映體的結(jié)構(gòu)式為：
[0005]
(11)-24-甲基-」十五碳-2,4,16-二炔-1,6-二醇 ⑶-24-甲基-二十五碳-2,4,16-二炊-1,6-二醇
[0006] 本發(fā)明以炔丙醇為起始原料，包括偶聯(lián)、轉(zhuǎn)位、氧化、選擇性還原、不對稱炔基化加 成、酯化、水解等多步反應合成該海洋天然產(chǎn)物及其對映體（合成反應式A和B)，關(guān)鍵步驟 是三甲基硅基乙炔與炔醛進行不對稱加成反應一步生成高光學純度炔醇片段，其中反應過 程中所加入的長鏈碘代烷烴是利用一系列簡單的反應包括溴化、氧化、酯化、還原等步驟制 備（合成反應式C)。
[0007] 合成路線中，特定的合成產(chǎn)物是根據(jù)結(jié)構(gòu)式中的編號，用阿拉伯數(shù)字表示。
[0008] A : (R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇的合成
[0010] B : (S)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1,6-二醇的合成
[0012] C :碘代長鏈烷烴片段的合成
[0013]
[0014] 具體的合成方法包括以下步驟：
[0015] 以工業(yè)化原料炔丙醇1為初始原料，低溫下與正丁基鋰原位生成炔基鋰，再與溴 代烷烴發(fā)生偶聯(lián)反應生成炔丙醇2,以二氫吡喃基將炔醇保護后再將炔鍵轉(zhuǎn)位生成化合物 3,化合物3與合成的碘代烷烴片段17再次發(fā)生偶聯(lián)反應生成化合物4,然后在對甲苯磺酸 的催化下脫去四氫吡喃基，得到長鏈炔醇5 ;再經(jīng)二乙酸碘苯和TEMPO氧化得到中間體炔醛 6,隨后在不同構(gòu)型手性催化劑與有機金屬試劑催化下，炔醛與炔發(fā)生不對稱加成反應分別 得到R構(gòu)型，S構(gòu)型的炔醇化合物R-7及S-7,再經(jīng)過酰氯酯化并重結(jié)晶得到化合物R-8及 S-8,最后脫去保護基團生成化合物R-9及S-9,再與溴代丙炔醇偶聯(lián)得到高光學純的海洋 天然產(chǎn)物（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇R-IO及其對映體（S)-24-甲 基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇S-IO ;
[0016] 其中所述的碘代烷烴片段17的合成：以1，7-庚二醇11為合成原料，與氫溴酸發(fā) 生溴化反應得到單取代溴庚醇12,溴庚醇氧化生成溴庚酸13,酯化后生成溴庚酸甲酯14， 與鹵代格式試劑反應，得到溴辛醇15,然后在催化劑對甲苯磺酸的作用下脫去醇后在氫氣 存在下還原得到溴代辛烷16,最后與碘化鈉反應轉(zhuǎn)化為碘代辛烷17。
[0017] 所述不對稱加成反應中手性催化劑與有機金屬試劑的摩爾當量比選自1:1-3,優(yōu) 選 1:2〇
[0018] 所述不對稱加成反應中二十碳炔醛與有機金屬試劑的摩爾當量比選自1:1-3,優(yōu) 選 1: 3〇
[0019] 所述不對稱加成反應中所用溶劑選自四氫呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷或1，2-二 甲氧乙烷，優(yōu)選甲苯。
[0020] 所述不對稱加成反應中所用炔試劑選自三甲基硅基乙炔、三乙基硅基乙炔或三異 丙基硅基乙炔，優(yōu)選三甲基硅基乙炔。
[0021] 所述碘代烷烴合成過程中，單取代溴庚醇12氧化生成溴庚酸13,所用的氧化劑選 自濃硫酸、濃硝酸、氯磺酸或高氯酸，優(yōu)選濃硝酸。
[0022] 所述碘代烷烴合成過程中，溴庚酸甲酯14與鹵代格式試劑發(fā)生反應生成溴辛醇 15,所用的格式試劑選自甲基溴化鎂或甲基氯化鎂，優(yōu)選甲基溴化鎂。
[0023] 所述的碘代烷烴合成過程中，溴辛醇15在氫氣存在下還原為溴代辛烷16,其還原 溫度選自25°C -KKTC，還原壓力選自1-10個大氣壓，優(yōu)選2個大氣壓。
[0024] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明巧妙地利用不對稱催化的方法成功合成了一種新的海 洋天然產(chǎn)物（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇及其對映體，該方法是首次 報道該類天然產(chǎn)物的合成，具有步驟簡便、總產(chǎn)率能達到16. 4%以上、產(chǎn)物立體選擇性好等 特點，更為具有新穎性的是，利用一系列簡單的合成制備出長鏈碘代烷烴，極大地縮短了反 應路線，而且增加了收率；此外利用該方法可以一次簡便地得到兩個構(gòu)型的產(chǎn)物，其光學純 度均大于99% ee〇
【具體實施方式】
[0025] 本發(fā)明涉及一種海洋天然產(chǎn)物（R)-24_甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇 及其對映體的合成方法，現(xiàn)結(jié)合
【發(fā)明內(nèi)容】
中的合成反應式及實施例對本發(fā)明進一步說明， 但不僅限于這些實施例。
[0026] 實施例一十二碳_2_條-1-醇的制備
[0027] 氮氣保護下，在配有電磁攪拌的500mL史萊克瓶中，加入六甲基磷酰三胺（42mL) 與無水四氫呋喃（150mL)。攪拌均勾后加入丙炔醇（5. 61g，100mmol.)，將混合液攪拌后降 溫至-78°C，然后緩慢加入正丁基鋰（80mL of 2· 5M solution in hexane)，滴加完畢后升 溫至-30°C攪拌90分鐘。隨后，緩慢滴加1-溴壬烷（22. 8g，llOmmol)，繼續(xù)攪拌反應12h， 期間允許升溫至室溫。反應結(jié)束后，加入去離子水（30mL)淬滅反應。水相用乙酸乙酯 (50mL X 3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得粗產(chǎn)物。最后經(jīng)硅膠柱色譜純 化得到白色固體十二碳-2-烯-1-醇（17. Ig, 93% yield)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ :4.2 7-4. 23 (m, 2H), 2. 24-2. 18 (m, 2H), I. 97-1. 93 (t, J = 6. 0, 1Η), 1. 55-1. 46 (m, 2Η), 1. 39-1. 2 7(m, 11Η), 0· 90-0. 86(t, J = 6· 6, 3Η). 13C NMR(75MHZ, CDCl3) δ :86· 46, 78. 23, 51. 22, 31. 80 ,29. 40, 29. 21, 29. 07, 28. 81, 28. 56, 22. 60, 18. 66, 14. 01〇
[0028] 實施例二2-(十二碳-11-炔基-1-氧）四氫-2Η-吡喃的制備
[0029] 零度下，在配有機械攪拌的500mL三口燒瓶中，加入1,3-丙二胺（125mL)、氫鈉 (10.0 g, 250mmol, 60% in mineral oil)，攪拌下30分鐘后，體系升高溫度至70°C，攪拌60 分鐘后。體系溫度降至室溫后，分批緩慢加入十二碳-2-烯-1-醇（9. lg，50mmol)。反應 在55°C下繼續(xù)攪拌過夜。反應結(jié)束后，加入去離子水（IOmL)淬滅反應。水相用乙酸乙酯 (50mL X 3)反萃，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得粗產(chǎn)物，直接進行下一步反 應。在配有電磁攪拌的200m三口瓶中，分別加入粗產(chǎn)物、二氫吡喃（3. 0g，36mol)及二氯 甲烷（90mL)，攪拌均勻后加入對甲苯磺酸（285mg，I. 5_〇1)，反應體系于0°C攪拌12小時。 反應結(jié)束后，反應液經(jīng)飽和碳酸鈉水溶液（IOOmL)洗絳，水相用乙醚（IOOmL X 2)反萃。合 并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得粗產(chǎn)物。最后經(jīng)硅膠柱色譜純化得到無色液體 2_(十二碳-11-炔基-1-氧）四氫-2H-吡喃（6. 7g, 84% yield)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ： 4. 59-4. 56 (t, J = 5. 1, 1Η), 3. 90-3. 84 (m, 1Η), 3. 76-3. 69 (m, 1Η), 3. 52-3. 48 (m, 1Η), 3. 42-3. 34 (m, 1Η), 2. 21-2. 15 (m, 2Η), 1. 95-1. 93 (t, J = 2. 6, 1Η), 1. 84-1. 82 (m, 1Η), 1. 75-1. 70(m, 1Η), L 62-1. 52(m, 8Η), I. 50-1. 29(m, 12Η). 13C NMR(75MHZ, CDCl3) δ :98· 78, 84. 68, 6 7. 98, 67. 60, 62. 24, 30. 73, 29. 70, 29.